摘要：近年来，胰岛素抵抗（IR）作为代谢性疾病的核心机制之一，其研究逐步由外周组织延伸至中枢神经系统。脑胰岛素抵抗（BIR）也逐渐成为代谢领域关注的一个新兴靶点。传统观点认为，胰岛素的主要作用靶点为肝脏、肌肉和脂肪组织等外周器官，而越来越多的证据显示，胰岛素亦可进入

近年来，胰岛素抵抗（IR）作为代谢性疾病的核心机制之一，其研究逐步由外周组织延伸至中枢神经系统。脑胰岛素抵抗（BIR）也逐渐成为代谢领域关注的一个新兴靶点。传统观点认为，胰岛素的主要作用靶点为肝脏、肌肉和脂肪组织等外周器官，而越来越多的证据显示，胰岛素亦可进入中枢神经系统，在调控食欲、葡萄糖代谢及脂肪分布等方面发挥重要作用。在近期举办的北京医学会第十七届糖尿病和内分泌学分会学术会上，北京协和医院内分泌科肖新华教授结合最新研究进展，系统梳理了脑胰岛素的生理功能、检测方法、代谢影响、发病机制及干预探索，为临床实践提供新的思路。

一、脑内胰岛素信号：

代谢调控的新前沿

长期以来，胰岛素被视为一种主要作用于外周组织器官的代谢激素，其经典功能包括促进组织对葡萄糖的摄取以及抑制肝脏葡萄糖的输出。然而，近年来的研究不断发现，胰岛素受体及其信号通路相关蛋白在中枢神经系统（CNS）中也广泛表达。动物实验证实[1]，当脑内胰岛素受体被敲除后，动物会出现糖尿病样表型，包括高血糖、肥胖和IR，提示大脑对胰岛素的响应在维持全身代谢稳态中具有关键作用。这一发现奠定了中枢胰岛素信号作为调控代谢“高级中枢”的理论基础。

脑内胰岛素受体广泛分布于神经元和神经胶质细胞。动物研究显示[2]，胰岛素受体在嗅球中的表达最为丰富，随后依次为大脑皮层、海马、下丘脑、小脑和纹状体；而在人脑样本中，小脑、下丘脑以及皮质/皮质下区域的胰岛素受体表达也较为显著（图1）。尽管胰岛素由胰腺β细胞分泌，其仍可通过血脑屏障的转运机制或脑脊液屏障扩散进入脑组织[3]。虽然脑内胰岛素水平远低于血浆，但其动态变化与外周水平密切相关。研究表明[4]，脑脊液中胰岛素浓度与血液中胰岛素浓度呈显著正相关，且外周胰岛素敏感性越高，胰岛素转运至脑脊液的量越多。

图1. 脑内胰岛素受体的分布

胰岛素在大脑中发挥多重生理作用[5]，包括通过下丘脑抑制饥饿信号以调节食欲；通过神经-激素通路调控肝脏葡萄糖输出和胰腺胰岛素分泌，参与葡萄糖代谢；经由副交感神经调节脂肪组织的脂解与脂质合成，从而影响脂肪分布；此外，在海马等脑区，胰岛素还能促进记忆形成和神经可塑性，维护认知功能（图2）。这些作用共同构成了中枢胰岛素信号在维持全身代谢稳态和神经功能中的重要调控基础。

图2. 脑内胰岛素的作用

二、脑胰岛素抵抗的检测与代谢效应

IR通常指身体外周组织对胰岛素作用的敏感性下降。与之类似，BIR是指脑细胞对胰岛素信号的响应能力降低，进而削弱中枢神经系统对全身代谢稳态的调控功能，这不仅影响肝脏、胰腺等外周器官的代谢调节，还可能损害大脑对认知功能和情绪状态的调控能力。近年研究认为，BIR在肥胖、2型糖尿病及相关代谢性疾病的发生发展中扮演关键角色。

1、BIR的检测

由于其定位于中枢神经系统，BIR的检测较外周胰岛素抵抗更为复杂。目前主要的评估方法可分为以下几类[6,7]：

第一，高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术，虽然被公认为评估全身胰岛素敏感性的金标准，但难以区分中枢和外周的胰岛素效应；

第二，多种神经影像学手段。其中，功能性磁共振成像（fMRI）用于评估特定脑区（尤其是下丘脑）在胰岛素或葡萄糖刺激下的脑血流变化；正电子发射断层扫描（PET）借助放射性示踪剂，可追踪脑葡萄糖代谢或神经递质反应；脑电图（EEG）与脑磁图（MEG）则能够提供胰岛素诱导的神经电活动随时间的动态变化；

第三，鼻内胰岛素给药模型，作为一种非侵入性研究手段，可避免外周代谢干扰，直接激活中枢胰岛素通路，从而评估大脑对胰岛素刺激的反应能力。

这些方法在学术研究中为深入理解BIR的机制及其临床意义提供了有力工具，并为未来相关干预措施的有效性评估奠定了重要基础。

2、BIR的代谢效应

脑胰岛素信号在调控餐后代谢反应中发挥核心作用。研究显示[2]，正常情况下，胰岛素穿越血脑屏障后可激活下丘脑神经元，发出神经信号抑制肝糖输出并促进胰腺第二时相胰岛素分泌。而在BIR状态下，这些通路受损，导致肝脏持续释放葡萄糖，第二时相胰岛素分泌受限，最终加剧高血糖（图3）。

图3. 脑胰岛素抵抗影响第二时相胰岛素分泌

除血糖调节外，BIR还与内脏脂肪堆积、脂肪代谢异常密切相关，提示其可能是多种代谢紊乱的潜在源头。图宾根生活方式干预队列研究（TULIP）发现[8]，大脑对胰岛素的敏感性不仅影响体重调控，还决定脂肪分布（图4）。大脑胰岛素敏感性较高的个体更容易通过生活方式干预实现显著减重，减少有害的内脏脂肪，并长期维持干预效果；而存在BIR的受试者减重效果较差，在随访期间体重易反弹，且内脏脂肪也更易重新堆积。这一系列研究提示，中枢胰岛素信号不仅调控当前代谢状态，还可能影响个体长期的代谢轨迹。

图4. 脑胰岛素抵抗影响长期体重和体脂分布

3、BIR影响外周胰岛素敏感性

一项纳入正常体重与超重/肥胖年轻男性的研究发现[9]，鼻内给予胰岛素可显著改善正常体重者的全身胰岛素敏感性，而在超重/肥胖者中则无此效果。进一步分析显示，外周胰岛素敏感性的改善与下丘脑活动增强显著相关，而与视觉皮层无关，提示下丘脑在中枢调控外周代谢中起关键作用。此外，鼻内胰岛素还增强了受试者心率变异性的高频成分，该成分主要反映副交感神经活性，且其变化与胰岛素敏感性提升呈正相关，支持“中枢胰岛素通过副交感通路影响外周代谢”的假说。

三、胎儿期编程与

脑胰岛素敏感性的早期损害

BIR的发生并非仅限于后天因素，宫内环境亦可能“编程”未来中枢代谢调控。利用胎儿脑磁图（fMEG）技术发现[10,11]，母体高血糖或代谢紊乱可显著减缓胎儿对声音等外源刺激的反应速度，提示胎儿中枢胰岛素信号发育可能受损。同时，胎儿心磁图（fMCG）数据显示其自主神经功能下降，副交感神经活动减弱[12]，这些变化均提示宫内不良代谢环境可通过影响胎儿大脑发育，为后期发生BIR和代谢性疾病的高风险埋下隐患。

这一发现为“代谢疾病发育起源假说”提供了神经内分泌学证据，也提示产科和内分泌科医生在孕期管理中应重视母体代谢状态对胎儿中枢功能及其远期代谢健康的潜在影响。

四、干预探索：

脑胰岛素敏感性是否可逆？

虽然BIR机制复杂，且目前缺乏标准化治疗，但多项研究提示其具有可逆性。短期热量限制研究表明[13]，仅用4天每日450千卡的流质饮食干预即可部分恢复2型糖尿病患者下丘脑对葡萄糖的反应性。运动干预同样被证实可改善大脑胰岛素反应，尤其增强壳核区血流和代谢活动。此外，降糖药物如SGLT-2抑制剂，已被发现对中枢神经系统具有一定保护作用[14]，部分研究指出其可能通过增强脑胰岛素信号间接改善代谢。

这些研究共同提示：中枢胰岛素信号通路具有动态可塑性，生活方式改变和特定药物可能成为改善BIR的重要策略。未来研究应进一步明确各类干预手段对脑胰岛素信号的具体作用机制、效应持续时间与适用人群。

五、结语

作为代谢疾病研究的新兴热点，BIR正逐步被揭示其在糖尿病、肥胖、脂肪肝等多种代谢性疾病中的中枢致病机制。它不仅影响大脑对能量状态的感知和反馈，还通过神经信号调节肝脏、胰腺、脂肪等多个外周靶器官的代谢活动。从基础研究到临床观察，脑胰岛素信号系统正构建起一个“中枢-外周一体化”的代谢调控网络。未来，亟需发展更灵敏、无创的检测方法，以实现对高风险个体的早期筛查；深入探索包括宫内干预、运动处方、营养治疗及药物研发在内的多维干预策略，以延缓甚至逆转脑胰岛素信号失调过程。唯有建立对这一中枢代谢控制系统的系统性理解，方能为代谢病的精准分型与个体化干预开辟新的路径。

专家简介

肖新华 教授

北京协和医院

参考文献

1.Science. 2000 Sep 22;289(5487):2122-2125

2.Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jun;8(6):524-534.

3.Front Endocrinol (Lausanne). 2015 Feb 6;6:13.

4.Acta Diabetol. 2014 Aug;51(4):679-681.

5.Diabetologia. 2009 Nov;52(11):2264-2269.

6.Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jun;8(6):524-534.

7.J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jan 1;103(1):253-262.

8.Nat Commun. 2020 Apr 15;11(1):1841.

9.Diabetes. 2014 Dec;63(12):4083-4088

10.J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov;100(11):4029-4036.

11.Physiol Rev. 2016 Oct;96(4):1169-209.

12.BJOG. 2017 Nov;124(12):1891-1898.

13.Diabetes 2012;61(12):3255–3259.

14.Diabetes Care. 2022 Feb 1;45(2):398-406

来源：国际糖尿病