摘要：人表皮生长因子受体2（HER2）作为乳腺癌的重要治疗和诊断标志物，显著推动了临床实践的进步。近年来，关于HER2-low的诊疗意义及其对预后的影响引发了广泛讨论。HER2-low乳腺癌患者这一庞大群体的特征尚未完全明确，亟需进一步研究以优化临床管理和治疗策略。

前言

人表皮生长因子受体2（HER2）作为乳腺癌的重要治疗和诊断标志物，显著推动了临床实践的进步。近年来，关于HER2-low的诊疗意义及其对预后的影响引发了广泛讨论。HER2-low乳腺癌患者这一庞大群体的特征尚未完全明确，亟需进一步研究以优化临床管理和治疗策略。

近日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队开展的一项基因组学研究成果发表在国际知名学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（影响因子40.8）。该研究为HER2-low转移性乳腺癌（MBC）的生物学特性提供了重要见解，并可能为制定个性化治疗策略提供科学依据。医脉通小编整理研究的主要内容，旨在为读者呈现最新进展，助力临床实践。

研究背景

HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌总病例的20%-30%，并与不良预后密切相关。根据免疫组织化学染色（IHC）和原位杂交（ISH）检测，HER2阳性乳腺癌可进一步分类。其中，HER2-low（IHC 1+或2+/ISH−）约占HER2阴性乳腺癌的40%-60%，但传统上未被纳入HER2靶向治疗的范畴。最新临床数据表明，HER2-low乳腺癌患者可能从新型HER2抗体药物偶联物（ADC），如德曲妥珠单抗或SYD985中获益。

既往研究对HER2-0（IHC 0）与HER2-低乳腺癌的预后关系尚存争议。尽管部分研究发现HER2-低与雌激素受体（ER）表达相关，并在调整ER状态后显示HER2-0与HER2-低的预后无显著差异，但仍有研究指出HER2-低状态可能对预后具有一定影响。进一步研究揭示了HER2-低乳腺癌与HER2-0乳腺癌在临床病理和分子特征上的潜在差异。尽管HER2-低乳腺癌具有显著的异质性，且目前缺乏标准化的检测平台，但研究其循环肿瘤DNA（ctDNA）特征对于深入理解其生物学特性和治疗反应具有重要意义。

研究方法

本研究共纳入四个患者队列，以探讨乳腺癌的分子特征及治疗效果。

队列1：包括1071例明确HR和HER2状态的乳腺癌患者。

队列2：由参与单臂前瞻性II期临床试验（NCT03412383）的患者组成，该试验旨在评估吡咯替尼在HER2突变MBC患者中的疗效。纳排标准与既定方案保持一致。

队列3：基于前瞻性、随机III期CAMELLIA临床试验，该试验旨在评估多西他赛联合卡培他滨治疗HER2阴性MBC患者的疗效。调整后最终纳入96例患者。通过分析预处理样本的ctDNA测序数据，探索相关分子特征。

队列4：包括23例2017年6月至2022年6月在中国医学科学院肿瘤医院接受哌柏西利治疗且既往接受过2至3线治疗的患者。

其中，队列3中共有64例接受标准内分泌治疗（AET，包括选择性雌激素受体调节剂或芳香化酶抑制剂）的患者被纳入后续研究，重点评估AET治疗直至疾病进展的持续时间。内分泌耐药被定义为在AET治疗开始后2年内疾病复发。

本研究中，采用以下定义和评估标准：

无病生存期（DFS）：从诊断到疾病复发/进展或最后一次随访的时间。

无进展生存期（PFS）：从入组或治疗开始到疾病进展或死亡的时间。

总生存期（OS）：从入组到死亡的时间。

疾病控制率（DCR）：包括最佳总体反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者比例。

客观缓解率（ORR）：包括CR和PR的患者比例。

研究结果

队列信息和临床特征

本研究队列1共纳入1071例MBC患者，根据免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）检测的HER2状态将患者分为三组：

HER2 0组267例（24.9%）；

HER2-low组488例（45.6%）；

HER2阳性组316例（29.5%）。

在HER2-low MBC患者中，IHC 1+患者占55%，IHC 2+/ISH-患者占45%。HER2-low MBC患者的诊断年龄中位数为46岁（范围：24-82岁），与整个队列的诊断年龄中位数一致（不包括年龄未知的患者）。HER2-low组与HER2-0组及HER2阳性组在年龄分布上无显著差异。

在该队列中，660例患者（61.6%）为HR阳性，411例患者（38.4%）为HR阴性。值得注意的是，HER2-low组中HR阳性患者的比例显著高于HER2 0组和HER2阳性组（73.6% vs 51.7%, 51.6%，P

表1. 队列1患者特征

与HER2-0和HER2阳性MBC相比，HER2-low MBC的体细胞突变特征

研究结果显示，HER2-low乳腺癌患者主要的突变类型为错义突变（77.4%），其中最常受影响的基因包括TP53（47.8%）、PIK3CA（37.1%）和ESR1（12.1%）（图1a），这些基因在多个位点均发生突变。

利用OncoKB数据库对突变进行注释，评估了美国食品药物监督管理局（FDA）批准的分子靶向治疗的潜在适用性。结果表明：

181例患者（37.1%）可能从PI3K抑制剂（如Alpelisib）中获益；

88例患者（18.0%）适用PARP抑制剂（如奥拉帕利）；

60例患者（12.3%）可能对AKT抑制剂（如Capivasertib）敏感（图1b）。

进一步分析HER2-low、HER2-0和HER2阳性组的突变谱差异显示：

与HER2-0组相比，HER2-low组中TP53、EGFR和HGF的突变频率较低，而IDH1、MLH3和ROS1的突变频率较高（图1c）；

与HER2阳性组相比，HER2-low组中ERBB2（编码HER2）、MSH2和TP53的突变频率较低，但ESR1的突变频率显著升高；；

此外，AKT1、PTEN和FAT1等基因在HER2-low组中也表现出更高的突变频率（图1d）；；

在HER2-0和HER2阳性组之间，ERBB2和AKT1的突变频率差异显著（图1e）。

重点比较PIK3CA、TP53和ERBB2三个基因热点突变在不同组别中的分布情况（图1f）。结果显示，这些基因的主要突变类型均为错义突变。在PIK3CA突变中，H1047R是所有组别中最常见的突变类型，其发生频率分别为 34.6%、39.0% 和 38.9%（P = 0.722）。与HER2-low组相比，HER2阳性组在H1047L位点的突变频率显著更高（9.7% vs 2.7%，P = 0.004），而其他位点的突变频率则未见显著差异。

对于TP53的DNA结合域（DBD）突变，三组间的突变频率无统计学差异（72.8%、75.6%、73.3%，P = 0.775）。然而在DBD热点突变中，HER阳性组在R273位点的突变频率显著高于其他两组（4.1%、4.8%、11.4%，P = 0.023）。

鉴于HER2-0组中ERBB2突变的发生率较低，研究者进一步分析了HER2-low组和HER2阳性组中ERBB2突变位点的分布特征。结果显示：

HER2-low组的酪氨酸激酶结构域（TKD）突变频率显著高于HER2阳性组（52.3% vs 26.6%，P

HER2阳性组的ERBB2突变位点分布更为分散；

HER2-low组中某些热点突变（如p.V777L、p.D769Y/H 和 p.L755S）的发生频率更高。

比较不同HER2状态下MBC中经典致癌通路的突变特征（图1g）。结果表明，HER2-0组和HER2阳性组在ERBB2及血管生成通路相关基因的突变频率上存在显著差异：HER2阳性组中RTK-RAS和ERBB2通路相关基因的突变发生率更高。值得注意的是，与HER2-0组相比，HER2-low组的突变与代谢通路改变的相关性更加显著。

图1. 不同HER2状态的MBC突变特征

不同HR状态或不同乳腺癌分子亚型HER2-low MBC的突变特征

HR状态在HER2-low乳腺癌的潜在生物学特性中发挥着关键作用。与HR阴性HER2-low肿瘤亚组相比，HR阳性亚组中ESR1、MAP3K1、GATA和PIK3CA的突变频率显著更高；相反，TP53、STK11、FGFR3和IGF1R的突变频率则较低（见图2a）。

进一步分析显示，HR阳性亚组的突变基因主要富集于PI3K、ERBB2和代谢相关通路，而HR阴性亚组的突变则更集中于DNA损伤修复（DDR）通路。此外，HR阳性和HR阴性HER2-low亚组的中位肿瘤突变负荷（bTMB）分别为3.64（范围：0.91-77.27）和3.64（范围：0.91-30.91），两者在中位值上无显著差异。

HER2-low乳腺癌在不同分子亚型中的特征方面：在Luminal型乳腺癌中，PIK3CB、ACVR18、HGF和ERG是HER2-low亚组与HER2-0亚组之间突变频率显著不同的关键基因（见图2b）；在三阴性乳腺癌（TNBC）中，HER2-low亚组与HER2-0亚组之间突变频率差异显著的主要基因为FGFR3、ATRX和IGF1R（见图2c）。值得注意的是，所有在TNBC中观察到的ERBB2突变（5/258）均仅发生于TNBC HER2-low亚组。此外，各组间的bTMB水平未显示出显著差异。

图2. 不同HR状态或分子亚型的HER2-low MBC突变谱比较

HER2-TKI治疗HER2-0和HER2-low水平ERBB2突变MBC患者的疗效评价

既往研究表明，HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（HER2-TKI）对HER2阴性但携带ERBB2突变的患者具有一定疗效，包括HER2-0或HER2-low状态的患者。在本项探索性研究中，对通过ctDNA检测出ERBB2突变的患者接受吡罗替尼治疗的疗效进行了小规模分析。

研究对象为来自一项前瞻性II期单臂临床试验（NCT03412383）的患者队列（队列2），共纳入10例HER2阴性且携带ERBB2突变的患者。其中，6例为HER2-low MBC患者，治疗结果显示：1例CR；2例PR；3例SD。此外，4例患者被归类为HER2-0状态，其中3例PD，仅1例达到PR（图3a）。

进一步分析显示，与HER2-0 MBC患者相比，HER2-low MBC患者的DCR和ORR均更高（图3b）。此外，两组患者的PFS也存在显著差异。HER2-low组接受吡咯替尼治疗后的中位PFS为6.9个月，而HER2-0组仅为2.3个月，差异具有统计学意义（P = 0.011，图3c）。

图3. 吡咯替尼治疗HER2-0、HER2-lowERBB2突变MBC患者的临床结果

评估化疗、内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗HER2-0和HER2-low代谢途径相关基因（MRG）突变的MBC患者的疗效

CAMELLIA是一项基于ctDNA分析的前瞻性III期临床试验，旨在评估TX方案（多西他赛联合卡培他滨）在HER2-0和HER2-low MBC患者中的疗效。本研究队列包括63例HER2-low MBC患者和33例HER2-0 MBC患者（队列3）。此外还对HER2-0和HER2-low MBC患者的临床病理特征进行了深入分析。

数据显示，与HER2-0组相比，HER2-low组的Ki-67表达水平显著较低（P=0.009），但两组在肿瘤大小和转移部位、转移数量上未见显著差异。此外，两组的DFS也无统计学差异。疗效方面，HER2-low MBC患者的DCR显著高于HER2-0组（96.8% vs 84.9%，P=0.045，图4a）。然而，单因素和多因素分析均未发现两组在PFS和OS方面存在统计学差异（P>0.05）。

在基线特征上，HER2-0组和HER2-low组的血液肿瘤突变负荷（bTMB）无显著差异。然而在首次评估（两个治疗周期后）时，HER2-low组的bTMB下降幅度更为显著。分子肿瘤负荷指数（mTBI）被认为是肿瘤负荷的潜在突变指标，本研究中，HER2-0和HER2-low组的基线mTBI值未显示显著差异。但两组mTBI在首次评估时均较基线显著降低（图4b）。

值得注意的是，首次评估时的mTBI值（截断值= 0.02）可能作为HER2-low MBC患者OS的预测因子（P=0.006，图4c）。

ctDNA分析显示，ctDNA清除的患者相比未清除患者具有更长的中位OS（82.3个月 vs 43.5个月，P = 0.020，图4d）。

与HER2-0 MBC相比，HER2-low MBC患者中代谢相关基因（MRG）突变的发生率更高。对MRG突变患者生存结局的分组研究结果显示，HER2-low组的DCR显著高于HER2-0组（图4e）。

HER2-low组的中位PFS显著长于HER2-0组（12.6个月 vs 7.0个月，P = 0.035，图4f）。

尽管OS分析显示HER2-lowMRG突变患者的生存趋势优于HER2-0组，但该差异未达到统计学显著性（中位OS: 61.2个月 vs 34.2个月，P = 0.210，图4g）。

观察MRG突变患者在接受其他治疗时的表现发现：在接受辅助内分泌治疗（AET）的患者中，HER2-0组和HER2-low组的内分泌抵抗比例无显著差异，两组的PFS也未显示统计学差异。然而，MRG突变的HER2-low MBC患者的PFS显著优于MRG突变的HER2-0组（中位PFS: 53.0个月 vs 37.0个月，P = 0.017，图4h）。

在研究CDK4/6抑制剂疗效的队列研究（队列4）中，接受哌柏西利治疗的HER2-0型MBC患者和HER2-low型MBC患者在PFS方面未见显著差异。然而，在MRG突变患者中，HER2-low组的PFS显著优于HER2-0组（中位PFS: 4.0个月 vs 2.0个月，P = 0.011，图4i）。

图4. HER2-0和HER2-low MBC患者的生存分析和临床结果

鉴定HER2-low的MBC分子簇

研究者对队列1中488例HER2-low的MBC患者的突变特征进行了深入分析。通过非负矩阵分解（NMF）算法确定了最优秩值，并成功识别出三个独立的分子聚类（图5a）。在这三个聚类中，RTK-RAS、PI3K、ERBB2以及代谢途径的突变频率存在显著差异（图5b）。其中，集群1（CS1）表现出更高的bTMB。

进一步分析显示，这三个分子聚类在突变特征和分子变化光谱上存在显著差异。此外还观察到一些关键抗性基因的突变频率变化。值得注意的是，RB1基因的突变频率在CS3中显著较低。

通过将药物敏感样本的突变特征与研究队列中的聚类模式进行比对，发现CS1、CS2和CS3分别与对内分泌治疗（AET）、紫杉烷类化疗（TX方案）以及CDK4/6抑制剂治疗敏感的样本更为相似（图5c）。这些发现表明，不同聚类的突变谱变化反映了HER2-low MBC患者群体的高度异质性。

图5. 基于血浆ctDNA的HER2-low MBC分子集群

研究结论

本研究表明，尽管HER2-low MBC尚不足以被视为一个独立的分子实体，但ctDNA在MBC患者中的存在提示：HER2-low MBC可能具有某些独特的生物学特征。

研究结果显示，对于携带ERBB2突变且HER2-low的患者，HER2-TKI的治疗效果可能优于HER2-0型MBC患者。此外，与HER2-0型MBC相比，HER2-low MBC患者中MRG基因突变的发生率显著更高。在携带MRG突变的患者中，HER2-low组在接受紫杉烷类化疗、内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗后显示出较HER2-0组更优的预后趋势。值得注意的是，mTBI的早期下降以及ctDNA的快速清除可能是HER2-low MBC患者预后的潜在标志物。

基于HER2-low MBC的固有异质性，本研究初步建立了一个基于ctDNA的分子分类体系。这一体系为进一步理解HER2-low MBC的生物学特性提供了全新视角，同时为探索该类患者的个性化治疗策略奠定了重要基础。

专家简介

徐兵河 院士

中国工程院院士

中国医学科学院学部委员

北京协和医学院长聘教授

国家抗肿瘤新药临床研究中心主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员

北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长

马飞 教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 内科治疗中心主任

教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授

分子肿瘤学全国重点实验室 PI、国家重点研发计划首席

肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室负责人

Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编

健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长

中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

博鳌肿瘤创新研究院理事长

第一作者简介

易宗毕 教授

武汉大学中南医院门诊部，副主任

武汉大学中南医院单细胞技术与肿瘤液体活检中心，副主任

武汉市腹膜癌临床医学研究中心，副主任

博鳌肿瘤创新研究院，副秘书长

全国乳腺癌防治协作组，委员

中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会，委员

中国民族卫生协会民族医药卫生标准专业委员会，委员

湖北省临床肿瘤学会青年委员会，常务委员

冯凯祥 博士

武汉大学中南医院

博士研究生在读

参考文献：

Yi Z, Feng K, Lv D, Guan Y, Shao Y, Ma F, Xu B. Genomic landscape of circulating tumor DNA in HER2-low metastatic breast cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024 Dec 9;9(1):345. doi: 10.1038/s41392-024-02047-0. PMID: 39648226..

编辑：Ryland

审校：Uni

排版：Ryland

执行：Uni

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来源：医脉通肿瘤科