摘要：中国广西大学齐忠权团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“C–C motif chemokine ligand 2/C–C motif chemokine receptor 2 pathway
撰文：王相梓，王迎凯，刘杨，齐忠权
中国广西大学齐忠权团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“C–C motif chemokine ligand 2/C–C motif chemokine receptor 2 pathway as a therapeutic target and regulatory mechanism for spinal cord injury”的综述，总结了近年来针对于CCL2/CCR2在脊髓损伤中的作用机制研究，以及靶向CCL2/CCR2轴治疗脊髓损伤的思路和治疗进展。
脊髓损伤是一种不可逆的中枢神经系统损伤，其极低的再生修复能力以及继发性炎症损伤，使得脊髓损伤的治疗仍然是医学科学领域亟需解决的难题。CCL2/CCR2轴的表达与脊髓损伤特异性相关，在脊髓损伤损伤前后表现出明显差异，最新研究显示CCL2/CCR2轴与脊髓损伤后继发性炎症反应及免疫细胞的募集息息相关，可以作为治疗脊髓损伤的新靶点和调控点。齐忠权等总结了CCL2/CCR2轴与脊髓损伤再生修复机制，概括了脊髓损伤与CCL2/CCR2轴相关的上下游炎症相关信号通路，重点阐述了针对CCL2/CCR2通路的治疗策略与最新拮抗药物的研究进展，和有关CCL2/CCR2轴作为新治疗靶点的调控方式以及靶向药物的开发，为未来脊髓损伤治疗提供了新的思路和治疗策略。
CCL2，又称单核细胞趋化蛋白1，是神经炎症级联反应中的促炎介质，也是神经退行性变和继发性炎症反应的关键调节因子。CCL2可与多种趋化因子受体结合，但从CCL2和CCR2基因敲除小鼠的功能表型可推断，CCL2主要通过与CCR2结合来发挥其生物学效应。CCR2是一种G蛋白偶联受体，可在许多种细胞种均有表达。在与CCL2结合后，CCR2的空间结构发生了变化。它通过激活多种信号通路，对靶细胞产生调控作用，发挥生物学作用。CCR2的激活主要通过PLC-IP3通路诱导细胞内钙离子的释放。钙离子的释放激活NF-кB、JAK2、PKC和PI-3K等通路，激活免疫细胞并使其募集到病患处。
CCL2在背根神经节、小直径神经节神经元以及脊髓背角的浅层胶质细胞中表达，在正常情况下，CCL2可在背根神经节和脊髓中的表达非常弱。背根神经节是感觉传导的初级神经元，它接收外周初级感觉信息，然后处理、整合并将其传输到脊髓和大脑的高级中心。当脊髓损伤后，在中、小直径背根神经节神经元和脊髓背角表层神经元中，CCL2蛋白和mRNA的表达均显著升高。CCL2主要由单核细胞/巨噬细胞产生，同时，小胶质细胞、内皮细胞、神经元细胞和星形胶质细胞等细胞也释放CCL2。脊髓中CCR2的表达同样与脊髓损伤相关，脊髓损伤后，CCR2 mRNA水平显著提高。研究已经证实，在脊髓中表达CCR2的细胞有小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和NK细胞。脊髓损伤前后CCL2/CCR2及各类细胞表达情况如图1所示。
图1 | 脊髓损伤前后CCL2/CCR2及相关细胞表达时间情况
CCL2/CCR2主要通过使免疫细胞募集到病患处，活化炎症细胞（如小胶质细胞、巨噬细胞等），促使神经元凋亡和从而促进炎症反应，加剧神经损伤，从而加重脊髓损伤。CCL2作为神经元细胞和免疫细胞之间传递信号的重要分子，在脊髓损伤中可放大伤害性感受信号，维持神经病理性疼痛（图2）。CCL2/CCR2轴可以激活许多与脊髓损伤有关的下游信号通路，通过影响后续凋亡通路和炎症通路，影响脊髓损伤损伤修复。现已发现多种信号通路参与脊髓损伤后神经元凋亡的发生（图3）。
图2 | CCL2/CCR2主要通过募集免疫细胞到脊髓损伤处，活化炎症细胞，促使神经元凋亡，从而加重脊髓损伤
图3 | CCL2/CCR2及脊髓损伤相关通路
CCL2/CCR2信号通路作为激活促炎细胞活性和诱导神经元凋亡的通路之一，影响脊髓损伤的恢复与治疗。根据《脊髓损伤神经修复治疗临床指南（中国版）2021》显示，目前脊髓损伤急性期的治疗手段主要包括手术治疗、药物治疗、 亚低温治疗和细胞治疗等手段，CCL2/CCR2作为脊髓损伤后12 h就开始特异性显著表达的基因，靶向拮抗或降低CCL2/CCR2的表达也可用于治疗脊髓损伤。文章总结了相关靶向CCL2/CCR2轴的治疗手段，如RNA\拮抗剂、RNA和高压氧等疗法。
现有数据表明，CCL2/CCR2轴与脊髓损伤后的炎症反应、胶质瘢痕形成和神经元死亡之间存在密切关系。一种治疗脊髓损伤的前瞻性治疗策略包括关注CCL2/CCR2轴。与其他通路相比，CCL2/CCR2轴在脊髓损伤后免疫细胞募集到损伤部位中起着至关重要的作用。它对免疫细胞、巨噬细胞和神经细胞具有强效的趋化招募和激活作用。此外，损伤前后CCL2/CCR2轴的表达也有显著变化，这与脊髓损伤尤其相。大量证据表明，CCL2的表达水平在脊髓损伤后的急性期和亚急性期急剧上升，这表明CCL2/CCR2可能是预防和治疗脊髓损伤的一个有趣的靶点。然而，靶向CCL2/CCR2轴治疗脊髓损伤仍存在一定的挑战。尽管在药物学上针对趋化因子信号传导做出了巨大努力，但只有3种药物进入了市场：（1）mogamulizumab，一种用于皮肤T细胞淋巴瘤的抗ccr4单克隆抗体；（2）马拉维洛克，一种人类免疫缺陷病毒CCR5变构拮抗；（3）plerixafor，一种CXCR4拮抗剂，用于动员造血干细胞进行非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的自体移植。尽管CCL2-CCR2轴的药理靶向在动脉粥样硬化的临床前模型中具有显著的疗效，但针对CCL2/CCR2轴的药物临床研究仍然滞后。这可能是由于CCL2/CCR2轴的混杂性、在CCL2和CCR2之间选择最佳靶点、CCL2和CCR2复杂的分子结构及其可能的结合界面、CCL2/CCR2轴全天活性的生理变化以及药物到达靶组织的问题造成的。CCL2/CCR2轴为靶点的中枢性肝炎治疗实验已进入临床试验III阶段。对于动脉粥样硬化的治疗，INCB3344和RS102895的临床前试验也已启动。然而，目前还没有针对CCL2/CCR2轴的脊髓损伤临床研。最近的转录组学研究表明，人背根神经节神经元的特征与小鼠相似。另一方面，不同物种的基因表达不同，表现出明显的专门化。人CCL2/CCR2轴是否与其他物种不同，值得研究。CCL2/CCR2轴影响脊髓损伤的机制尚不清楚。为了进一步了解脊髓损伤后CCL2/CCR2轴的功能和治疗意义，需要更全面的研究来确定炎症反应和神经保护的确切机制以及调控策略。
文章来源：Wang X, Niu X, Wang Y, Liu Y, Yang C, Chen X, Qi Z (2025) C–C motif chemokine ligand 2/C–C motif chemokine receptor 2 pathway as a therapeutic target and regulatory mechanism for spinal cord injury. Neural Regen Res 20(8):2231-2244.
来源：中国神经再生研究杂志
