摘要：HER2阳性（HER2+）乳腺癌历经了不同的精准治疗“升级”，从大分子单抗，到小分子TKI，再到新型抗体偶联药物（ADC），尤其是DESTINY-Breast09（DB-09）研究的成功，T-DXd联合帕妥珠单抗带来新的晚期一线治疗选择，展现了相较于当前标准T

编者按：HER2阳性（HER2+）乳腺癌历经了不同的精准治疗“升级”，从大分子单抗，到小分子TKI，再到新型抗体偶联药物（ADC），尤其是DESTINY-Breast09（DB-09）研究的成功，T-DXd联合帕妥珠单抗带来新的晚期一线治疗选择，展现了相较于当前标准THP方案的显著无进展生存期改善。基于这些研究进展，HER2+乳腺癌晚期一线治疗应该如何进行个体化决策？晚期治疗应该如何进行排兵布阵？

在近日举行的2025年乳腺癌夏季论坛·北方沙龙上，《肿瘤瞭望》乳事大咖说专栏在北京大学肿瘤医院邵彬教授主持下，邀请浙江省肿瘤医院王晓稼教授、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、江苏省人民医院李薇教授和查小明教授、大连大学附属中山医院冀学宁教授，围绕上述问题展开圆桌讨论。

上阙·扶摇直上九重天

见证DB-09研究对临床实践的变革

邵彬 教授：非常荣幸能够值此2025乳腺癌夏季论坛·北方沙龙举行之际，与各位乳腺癌专家聚首在《肿瘤瞭望》乳腺大咖说专栏。我们将聚焦临床热点和痛点，实时更新循证医学证据，同步传递全球学术新视野，为临床问题提供最优解决方案。

今天我们探讨的主题是DB-09研究即将对临床实践产生的影响。在刚刚落幕的2025年ASCO大会上，报道该研究达到主要研究终点，T-DXd联合帕妥珠单抗（T-DXd＋P）用于HER2+晚期乳腺癌一线治疗的无进展生存期（PFS）超过3年，相较于当前标准方案THP（曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋紫杉醇）有显著改善（40.7 vs 26.9个月，HR 0.55，05%CI：0.44-0.71，P＜0.00001），且各个亚组有一致的获益趋势。该研究数据将对HER2+晚期乳腺癌一线治疗的临床实践产生怎样的影响？首先我想请李薇教授分享您的观点。

李薇 教授：DB-09研究在今年ASCO大会上的关注度非常高，该研究确实为HER2+晚期乳腺癌一线治疗带来了令人耳目一新的结果，T-DXd＋P组的中位PFS是目前此类患者一线治疗III期研究报道的最长PFS，达到了40.7个月。目前，HER2+晚期乳腺癌一线治疗有多种选择，国际上的标准方案是THP，而国内也有基于PHILA研究的大小分子靶向联合化疗方案，DB-09研究为我们提供了T-DXd＋P的全新治疗选择。

T-DXd＋P不仅在全人群中有显著的PFS获益，各个亚组也显示了一致的获益趋势，该研究涵盖了HR+、PIK3CA突变、脑转移等不同类型的患者，入组人群非常全面，符合当前的临床实践。因此，无论是从全人群还是亚组来看，T-DXd＋P都是一个非常好的一线治疗选择。

邵彬 教授：正如李薇教授所言，DB-09研究以令人惊艳的研究结果提供了新的一线治疗方案，而目前HER2+晚期乳腺癌一线治疗有多种治疗选择。那么，冀学宁教授您在临床实践中会如何考虑不同方案的选择？

冀学宁 教授：HER2阳性乳腺癌可谓当前靶向治疗最为成功的乳腺癌分子亚型。CLEOPATRA研究已经证实，THP能够相较于单靶方案带来PFS与总生存期（OS）长期获益。T-DXd问世以后，从后线到二线，再到如今一线治疗，都展现了卓越疗效。此次报道的DB-09研究中，T-DXd＋P可显著延长PFS，且各亚组获益一致。由于对照组就是当前标准THP，未来如何抉择一线方案，成为我们必须思考的问题。按照当前指南，THP仍是标准一线方案；大小分子联合化疗也是可选策略，但国外尚无获批适应症。随着DB-09长期随访OS结果的公布，我相信会得到阳性数据，并有望改写临床实践。

下一步的关键是“人群划分”——哪些患者应优先使用T-DXd＋P，甚至未来T-DXd单药也可能获得积极结果。我认为对于内脏转移、脑转移、高肿瘤负荷、无病间期短等高危患者，可能更适合T-DXd＋P这一强效方案；而肿瘤负荷小、无病间期长、血清HER2 mRNA高表达者，仍可从传统THP治疗取得长期获益。因此，未来需要进一步精准甄别患者特征，为个体化治疗决策提供依据。

邵彬 教授：从刚才两位专家的介绍可知，DB-09研究将产生深远的影响，T-DXd＋P取得了非常好的数据，并且有望获得更长随访的OS获益结果；另一方面是需要进行治疗人群的筛选或分类，如高肿瘤负荷、曲妥珠单抗耐药等，而T-DXd单药结果也将带来更多临床启示。郝春芳教授，基于该研究的当前数据，您会如何考虑治疗人群的筛选？

郝春芳 教授：今年DB-09研究可谓HER2+晚期乳腺癌领域“最值得期待、最具有话题性”的一项III期研究。一方面，T-DXd＋P带来了PFS的显著突破，大概率会转化为OS获益；另一方面，临床实践中仍需在疗效、不良反应与长期生存之间做权衡。从公布的数据看，仍有一定比例的患者发生治疗中断或减剂量，少数患者发生间质性肺炎（ILD）等不良事件。

因此，这项研究整体人群获益于T-DXd＋P一线治疗是值得肯定的；但在临床实践中，对于一些年老体弱、基线存在不良事件高危因素（尤其是ILD高危因素），或者肿瘤负荷小、抗HER2治疗敏感的患者，经典的THP方案仍有其应用价值。CLEOPATRA研究有相当一部分患者可以达到长期生存，关键在于如何勾勒出这部分患者的临床画像，例如通过临床病理特征归纳、内生亚型检测等方法，筛选出抗HER2敏感人群，可考虑先使用THP方案或T-DXd；其余患者则可直接使用T-DXd＋P，若疗效极好（如达到CR）或者不良反应明显的患者，则可考虑减剂量或者换用耐受性更好的方案进行维持治疗。因此，如何精准刻画患者特征、动态调整治疗策略，将是临床关注的重点。

邵彬 教授：感谢郝教授的分享，疗效和毒副作用都是临床决策需要考虑的重要因素。查小明教授您会如何看待T-DXd对HER2+乳腺癌临床实践的影响呢？

查小明 教授：T-DXd问世以来一直备受关注，其DB系列研究均取得了很好的结果，我们甚至称其为“神药”。DB-09研究的结果非常令人鼓舞：T-DXd＋P相较于THP一线治疗，中位PFS从26.9个月延长至40.7个月，可以说大幅度延长。此外，客观缓解率（ORR）也从78.6%提升至85.1%，尤其是完全缓解率（CR）接近翻倍，分别为15.1%和8.5%。作为一名外科医生，我非常关注早期治疗的应用。既然在晚期一线已经取得如此显著的疗效，那么在早期阶段，包括新辅助和辅助治疗中，T-DXd能否带来更大的获益？凭借其在晚期治疗中的高反应率，我想在新辅助治疗中，T-DXd应该能够取得很好的效果。目前正在进行DB-05、DB-11等（新）辅助治疗研究，从DB-09的研究结果来看，我们预测这两项早期治疗的研究也会取得积极结果。

正如前面郝春芳教授提到的，除了不良反应，我们还需要考虑患者的经济因素和药物可及性。目前，我国已将T-DXd两个获批适应症纳入医保，对晚期患者的经济负担并不重。此外，还需关注不良反应，尤其是ILD的发生率高于对照组，对于年龄较大以及有高危因素的患者应更加关注。在人群选择方面，DB-09研究显示各亚组有一致获益趋势，包括脑转移、PIK3CA突变等患者。我们期待未来有更多研究数据的披露，为临床的精准人群选择提供参考。

邵彬 教授：几位专家都分享了对DB-09研究结果的看法，接下来能否请王晓稼教授进行总结和点评？

王晓稼 教授：DB-09研究取得振奋人心的数据，将改变全球HER2+晚期乳腺癌的治疗格局。四位专家从不同维度指出该方案的优势，尤其是T-DXd＋P方案的中位PFS达到三年多，远超预期。不过，该研究入组人群与传统存在差异，且对照组采用当前晚期一线标准的THP方案，而TCbHP是早期新辅助标准方案，这种双化疗双靶向方案常被用于高危患者。DB-09研究中，THP组也取得了长达26.9个月的PFS，这意味着可能仍有部分偏低危或者传统抗HER2治疗敏感的患者可以从THP方案治疗中获益。

我认为未来有必要进行“升降阶梯”的分类治疗区分，根据患者临床病理特征或潜在的生物标志物进行个体化决策。例如对于进展风险更高的患者要强调“加法”，T-DXd＋P方案能够带来更好的疗效。此外，药物副作用也需受到关注。目前我们对血液毒性等常见不良反应的处理较为成熟，DB-09研究中T-DXd＋P组的任意级别ILD发生率为12.1%，仅2例≥3级事件，整体上低于既往DB-01/02/03研究报道的发生率。在临床实践中，对于高龄或有基础疾病的患者，选择治疗方案需谨慎。

总体而言，DB-09研究为HER2+晚期乳腺癌患者提供了新的一线治疗方案，但仍需个体化治疗决策，以实现疗效与安全性双赢。

下阙·星汉横陈照万川

T-DXd如何再塑抗HER2治疗格局

邵彬 教授：感谢各位的精彩分享和梳理，使我们对DB-09研究以及HER2+晚期乳腺癌一线治疗策略有了更为深入的理解。接下来我们将围绕一些临床比较关注的热点问题进行讨论。首先，能否请郝春芳教授分享一下您在T-DXd毒副作用管理方面的经验？

郝春芳 教授：目前，中国研究者和医生在T-DXd不良反应的管理中，逐渐积累了丰富的经验。从个人临床经验看，有两类毒副反应是管理重点，且管理方式各异。

首先，ILD可能会对患者功能带来严重影响，但总体的发生率低，因此临床在保持足够关注的同时也不用过于担忧。用药前，需筛查患者是否存在高危因素，如既往肺部状况不佳（癌性淋巴管炎、胸膜转移等）、年老体弱、慢性支气管炎等，对此类患者应高度关注。用药过程中要密切监测，目前各医院基本能开展高分辨CT检测，通常每2~3个周期常规复查，监测较为密集。若患者用药后较快出现憋气、活动后气喘、明显干咳等症状，可随时复查胸部CT。ILD诊断依赖临床和影像医生的经验，需加强（尤其是基层医院）相关培训。若患者发生1级ILD，通常可对症治疗、调整剂量并继续用药；≥2级ILD通常需要立即停药，部分恢复良好的患者经严格评估后可考虑恢复用药。

恶心、呕吐是T-DXd较为常见不良事件之一，会影响患者生活质量，部分患者可导致食欲严重下降、乏力。临床可参照NCCN等国内外指南进行止吐防治，包括二联或三联止吐方案。本中心计划开展一项关于不同止吐方案的随机对照研究，若结果良好，可为T-DXd治疗中消化道反应较重的患者提供干预指导。目前，患者可通过规范止吐治疗、饮食调整等方式得到防治，个别严重患者可进行剂量调整或延长用药间隔。

邵彬 教授：随着T-DXd从后线、二线向一线治疗拓展，未来甚至向早期治疗领域拓展，包括在HER2低表达中的拓展，其应用范围会越来越广泛，将有越来越多的患者为T-DXd经治人群，对于这类患者应该采取怎样的后续治疗策略？

李薇 教授：各类新型药物的临床研究和临床应用正在不断从后线向前线推进，T-DXd亦是如此。尤其T-DXd进入医保后，惠及了更广泛的患者群体。随着其在临床应用中覆盖的患者增多，这部分患者用药进展后的治疗选择，成为临床医生面临的重要问题。

目前可供选择的抗HER2治疗较为丰富，包括HP双靶或H单靶、小分子TKI、大小分子联合方案等，若既往未使用过，则可用于T-DXd经治患者。在抗HER2治疗基础上可联合化疗，而联合抗血管生存、免疫治疗等其他药物是未来的研究方向。目前还有众多不同靶点或载荷的新型ADC、双抗类ADC正在开发中，不同ADC之间的序贯应用是未来的重要治疗策略。总之，如何科学合理地排兵布阵，为患者争取更长的无进展生存期和总生存期（OS），是我们需要深入探索的重要课题。

邵彬 教授：当前，晚期乳腺癌患者可选的药物与治疗方案逐步增多，对于HER2+晚期乳腺癌的治疗，您会如何进行排兵布阵？

冀学宁 教授：有关HER2+晚期乳腺癌的治疗决策，首先需要考虑患者是否存在脑转移，因为传统的大分子单抗可能治疗获益相对有限，而小分子TKI是目前临床最常应用的方案，而T-DXd作为新型ADC也显示了对颅内外的积极控制效果。就当前的临床获批适应症和实践经验来看，T-DXd已经取代T-DM1乃至小分子TKI成为二线治疗首选方案，未来随着DB-09研究的影响而将提前至一线治疗。

关于HER2+晚期乳腺癌治疗的排兵布阵，我们需要进行更加细化的人群选择，除了基于循证医学证据和药物可及性来选择以外，也要考虑不同方案的不良事件谱。例如T-DM1以血小板减少症常见，吡咯替尼联合卡培他滨导致的腹泻是临床管理的常见挑战。对于T-DXd经治患者应该选择T-DM1还是小分子TKI，需要兼顾疗效和不良反应的平衡。对于存在脑转移的患者，闫敏教授报道的PERMEATE研究等一系列研究显示，小分子TKI对颅内外病灶的积极疗效，但目前临床上主要应用于稳定脑转移患者，活动性脑转移患者仍应先给予放疗、手术切除等局部治疗，在控制症状和病灶后才使用TKI等药物治疗。

对于三线及后线治疗，我们鼓励患者参加临床试验，目前有非常多的创新药物。此外，对于三阳性乳腺癌患者应该如何优化治疗方案？对于HP双靶联合化疗达到稳定的患者，可接受CDK4/6i＋ET或者单药ET的维持治疗，目前已经有一些研究报道；如果患者携带PIK3CA突变，是否也可以联合PI3K抑制剂，未来也值得进一步探讨。

乳腺癌抗HER2治疗仍有许多未知和挑战，尤其是ADC耐药机制阐释及其序贯用药模式的探讨，总体上应遵循不同靶点、载荷的序贯应用，以克服ADC交叉耐药。对于HER2+晚期乳腺癌的治疗，我们仍需不断优化人群分层和筛选，进行更加合理的排兵布阵，这样能使患者活得更长，活得更好。

邵彬 教授：DB-09研究的成功，标志着T-DXd已从晚期二线逐步走向一线治疗，未来还将陆续披露T-DXd用于辅助治疗强化的DB-05研究、用于新辅助治疗的DB-11研究数据，有望实现乳腺癌领域的全面布局，对此您有哪些展望与期待？

查小明 教授：HER2阳性乳腺癌约占总体的20%-25%。曲妥珠单抗开启了抗HER2靶向治疗时代，但患者仍难以避免复发转移。T-DM1将曲妥珠单抗与细胞毒性载荷偶联而成，但其连接子不可裂解，由于乳腺癌存在HER2表达的异质性，因此理论上T-DM1不能完全杀伤肿瘤。T-DXd作为新一代ADC，连接子可裂解，且膜透性载荷使其具有旁观者效应，能够有效克服肿瘤HER2表达异质性而提高疗效。目前，T-DXd的应用正在逐渐向前拓展，一线治疗DB-09研究结果令人鼓舞，尤其是ORR和CR率的提升，表明其在早期（新）辅助治疗中应用也有望带来pCR率的提升以及复发风险的减少。

在T-DXd治疗过程中，我们需关注患者的毒副反应。早期和晚期患者的预后有显著差异，早期患者生存期长，对治疗预后和生活质量的期望值更高，治疗相关的毒副作用管理是影响治疗依从性的重要因素。对于存在不良反应高危因素的患者，需注意做好安全性管理。此外，随着T-DXd向早期治疗领域拓展，对于此类经治患者的耐药机制及后续治疗策略，也需要进行研究探索。

展望未来，我们期待T-DXd在辅助治疗和新辅助治疗中取得良好疗效，希望不久的将来相关数据能够公布，使这些药物能尽早应用于早期乳腺癌的临床治疗，使更多患者获得治愈希望。

邵彬 教授

北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科

北京大学肿瘤医院内蒙古医院 乳腺中心学术主任

副主任医师 副教授

擅长：乳腺癌的精准治疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗的综合性治疗。对于复发、耐药、难治性乳腺癌，不同分型：HER2 阳性，三阴性，激素受体阳性，各种转移形式：肝、脑、肺、骨、胸壁转移，胸腔积液，心包积液的综合治疗及副反应处理。

MD Anderson 访问学者

中华医学乳腺肿瘤青年学组委员

北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员

中国健康促进基金会乳腺癌专家委员会常委

中国医促会乳腺疾病分委会常委

北京健康促进会肿瘤心脏病专家委员会常委

北京性腺轴疾病防治研究会监事

北京乳腺病防治学会委员

北京癌症防治协会精准靶向诊疗专业委员会委员

北京癌症防治学会乳腺分会委员

王晓稼 教授

博士、主任医师（二级）

博士生及博士后导师

浙江省肿瘤医院乳腺内科

浙江省免疫学会副理事长

浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员

浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员

浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

郝春芳 教授

医学博士、硕士生导师

天津医科大学肿瘤医院

天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员中国女医师协会乳腺专委会常务委员北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员天津市药理学会肿瘤药理专委会委员

李薇 教授

江苏省人民医院 肿瘤科

博士 主任医师 副教授 硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

江苏省“科教强卫工程”青年人才

美国南卡莱罗那大学医学院访问学者

查小明 教授

江苏省人民医院普外科乳腺专业组副主任

医学博士，副教授，主任医师，硕士生导师

长期从事普外科临床工作，经验丰富，擅长乳腺疾病诊治以及甲状腺和甲状旁腺外科手术。

冀学宁 教授

来源：肿瘤瞭望