摘要：在胃癌治疗领域，随着研究的不断深入，越来越多的靶点及其相关药物逐渐崭露头角，为晚期胃癌患者带来了新的希望。然而，晚期胃癌的治疗正朝着更加精准、有效的方向发展，精准人群筛选、靶点检测、CPS检测、共表达问题以及靶免联合治疗等问题也随之而来。

【医悦汇】特别邀请到天津医科大学肿瘤医院邓婷教授做客对话大咖栏目，针对HER2、Claudin 18.2以及FGFR2三个靶点，详细介绍当前靶向治疗在晚期胃癌领域取得的重要进展。

访谈专家

邓婷

▶ 天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科科主任、副主任医师、硕士生导师

▶ 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会常委

▶ 中国抗癌协会CMUP专委会常委

▶ 中国抗癌协会化疗专委会/胃癌专委会委员

▶ 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员

▶ 中国老年保健协会胃肠肿瘤专委会常委

▶ 中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委

▶ 北京癌症防治学会结直肠癌专委会副主委

▶ CSCO青年专家委员会常委

▶ 天津抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会主委

▶ 天津抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主委

医悦汇：

邓婷教授：三个靶点中，HER2作为一个历史悠久的靶点，其重要性在2010年的ToGA研究中得到了彰显，该研究针对HER2阳性的胃癌，成为了一个里程碑式的成果，并被纳入晚期胃癌的一线治疗方案。自此以后，晚期胃癌的一线治疗被明确区分为HER2阳性和HER2阴性两类，这一分类至今已沿用14年之久。

在过去的十几年间，HER2的研究不断深入，特别是在免疫治疗兴起的背景下，KEYNOTE-811研究的结果尤为引人注目。该研究在化疗基础上联合曲妥珠单抗与帕博利珠单抗，最初展示了其显著的ORR提升。基于此，FDA迅速有条件地批准了该联合疗法用于晚期一线HER2阳性胃癌的治疗。

今年ESMO会议报道了KEYNOTE-811研究的ITT人群达到了最初设定的终点，包括PFS、OS以及ORR的提升。然而，在进一步分层分析中，研究者发现，尽管HER2阳性的胃癌患者能从该联合疗法中获益，但仅限于CPS≥1的人群；对于CPS＜1的人群，其PFS和OS并未见改善，甚至在OS上可能稍差。因此，各大指南包括今年的CSCO指南在内，均对HER2阳性人群进行了更为精准的分层推荐。

对于CPS≥1的HER2阳性人群，推荐采用化疗联合曲妥珠单抗与帕博利珠单抗的联合疗法；而对于CPS＜1的人群，则依旧采用曲妥珠单抗联合化疗的治疗方案。

在HER2领域，近年来ADC药物的发展尤为迅速。从后线的维迪西妥单抗（RC48）到DS8201的三线获批，再到目前众多联合治疗的探索以及前线推进，ADC药物已成为研究热点。今年ESMO报道的DESTINY-Gastric03研究初步数据也证实了KEYNOTE-811的结果，即CPS≥1的人群在联合免疫治疗后疗效更佳。同时，DS8201及RC48联合化疗或免疫治疗的探索也在进行中。尽管整体样本量有限，但未来ADC药物在HER2阳性胃癌一线治疗中的推进值得期待。

此外，HER2在围手术期的研究也取得了一定进展。尽管目前指南上尚未给出明确推荐，但基于KEYNOTE-811研究的优秀ORR提升以及化靶免模式的探索，HER2阳性人群在围手术期的治疗也取得了一定成果，看到了更高的pCR率。然而，对于ADC药物在围手术期的研究结果并不一致，需要更多探索。

另一个备受关注的靶点是Claudin 18.2。基于SPOTLIGHT与GLOW两项Ⅲ期临床研究的结果，佐妥昔单抗已在日本和美国获批上市，并有望在中国获批。在该药物上市前，Claudin 18.2赛道已十分拥挤，各家的单抗、双抗、ADC以及CAR-T等疗法均有所表现。未来，随着更多研究结果的公布，患者将有更多更好的治疗药物可选。

最后，FGFR作为一个并非全新的靶点，在胃癌治疗中的研究也取得了一定进展。目前最前沿的是FGFR2b单抗——贝玛妥珠单抗。基于Ⅱ期FIGH研究的结果，贝玛妥珠单抗在FGFR2b蛋白表达阳性（免疫组化膜染色为2+/3+，膜染色阳性比例≥10%）的人群中表现出良好的疗效，OS达到24.7个月。基于此，两项Ⅲ期研究已启动并完成入组，预计将在未来几年内会陆续公布结果。这些研究结果有望为FGFR靶点带来新的药物上市，并为患者提供更好的临床治疗选择。

医悦汇：

邓婷教授：实际上，从GLOW和SPOTLIGHT两项研究的数据分析来看，Claudin 18.2靶点的治疗似乎能将PFS延长一个月。对此，一位非该专业领域的医学界友人曾提出疑问，认为仅延长一个月的生存期是否能被视为里程碑式的研究进展。我的回答是肯定的。考虑到胃癌治疗的艰难历程，自HER2靶点出现后的这十几年间，Claudin 18.2有望成为第二个能够在一线治疗中实现患者分层的重要靶点。

尽管目前仅观察到PFS延长一个月，但我们有理由相信，未来化疗、靶向治疗和免疫治疗的联合应用可能会更加广泛。无论是双抗治疗、ADC药物还是CAR-T疗法的研究，都在探索如何为后线治疗的患者带来生存期的延长。

就Claudin 18.2靶点而言，尽管目前的数据显示ORR提升幅度有限，这可能使得该靶点在围手术期的治疗探索面临挑战。因此，当前的研究更多地聚焦于晚期胃癌患者的治疗，以期在这一阶段取得更为显著的疗效。

医悦汇：

邓婷教授：这两个议题涉及的是精准人群筛选与靶点检测的相关问题，这是所有靶点研究均需面对的挑战，HER2靶点亦不例外。尽管HER2已应用多年，但研究者们仍在探讨小标本与大手术样本检测的一致性，并考虑肿瘤抑制及靶点的时空异质性。因此，我们推荐进行多次活检，因为随着时间和空间的变迁，靶点的检测结果可能会发生变化。部分患者可能在后续检测中转为阳性，而有些原本阳性的患者则可能转为阴性。

此外，新兴的靶点如Claudin 18.2和FGFR2b也面临着检测方面的难题。例如，目前市场上尚无商业化的FGFR2b检测试剂，多数检测依赖于科研试剂，这可能导致药物上市后，患者因缺乏准确的检测手段而无法得到有效治疗。

关于CPS检测，尽管它并非最佳的免疫治疗预测标志物，但在一定程度上能作为治疗选择的参考。然而，CPS检测存在试剂多样性和结果一致性的问题，各中心的检测能力和重复性也参差不齐。今年FDA ODAC会议，专家投票不建议CPS＜1晚期胃癌一线人群联合使用免疫治疗。但在真实世界中，医生、患者和家属可能从各自的角度出发，对此持有不同看法。

未来，我们可能还需面对更为复杂的共表达问题。在Claudin 18.2筛选入组时，曾排除HER2阳性同时Claudin 18.2阳性的患者，但在真实世界中，这类患者如何检测和治疗将成为一个难题。今年的ESMO会议上有一项研究探讨了FGFR2b、Claudin 18.2、HER2、MMR和CPS的共表达情况，发现FGFR与HER2之间存在约15%的重复率，与CPS≥5也存在部分重叠，而与Claudin 18.2的重合率更是高达35%。值得注意的是，dMMR患者不表达FGFR2b。

在共表达的情况下，临床专家需要权衡多个因素，如抗体联合使用的效果、哪个抗体作为首选以及药物的不良反应等。随着越来越多针对这些靶点的药物问世，我们面临如何合理使用和最大化疗效的难题。多药联合可能带来更多的副作用，且药物之间可能产生相互影响，从而影响疗效。在肠癌领域，已有两个靶点联合使用导致阴性结果的经验，因此在胃癌中是否推荐靶加靶联合仍需谨慎。

在选择药物顺序时，可能首先会考虑医保政策、药物的不良反应以及患者的个人意愿等因素。例如，贝玛单抗可能导致眼毒性，而佐妥昔单抗则可能引起恶心呕吐等不良反应。在真实世界中，患者对这些不良反应的接受程度可能会影响我们的治疗决策。

医悦汇：

邓婷教授：其实每一个靶点都在尝试化靶免联合，其中KEYNOTE-811研究便是成功例证，包括贝玛妥珠单抗的两个Ⅲ期临床研究也是这样的探索，前者涉及化疗与免疫治疗的联合，后者则涵盖了化疗、靶向与免疫治疗的综合方案。

就联合治疗策略的安全性而言，目前观察到的数据显示，入组患者普遍能够耐受该治疗方案。在化疗、靶向与免疫治疗的联合应用中，不良反应的叠加情况并不显著。尽管这些药物可能对肝脏功能产生一定影响，导致肝功能损伤，但临床实践中通常采取排他法进行处理，即首先使用保肝药物进行干预，若效果不佳，再考虑调整治疗方案。

总体而言，化疗、靶向与免疫治疗相结合的治疗模式，在多数患者中展现出良好的耐受性，这也是该治疗策略在临床实践中得以广泛应用的重要原因。

审阅：邓婷教授 | 视频：粘冬 | 撰稿：娇娇

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