摘要：2024年12月10日-13日，备受瞩目的第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重举行。此前，CAPItello-291研究已经初步探讨了Capivasertib联合氟维司群在HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的显著疗效与应
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深入剖析PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变在原发与复发性疾病组织样本中的分布特征
2024年12月10日-13日，备受瞩目的第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重举行。此前，CAPItello-291研究已经初步探讨了Capivasertib联合氟维司群在HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的显著疗效与应用潜力[1]。此次大会上，CAPItello-291研究的一项最新探索性分析结果出炉（摘要号P2-03-16）[2]，引起广泛关注。此次探索性分析聚焦于CAPItello-291研究中原发性与复发性疾病组织样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的流行情况，并对各组间更广泛的分子特征进行了探讨，结果表明，原发或复发性肿瘤组织样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的阳性率相当，提示在基因检测中不应受到原发/复发肿瘤样本限制，应积极进行基因检测，以便尽早识别潜在的治疗靶点，为患者提供更多获益机会。借此契机，医学界特邀四川省人民医院罗静教授针对CAPItello-291研究的最新探索性分析成果进行深入解读，并针对检测重要性、检测样本选择以及原发或复发肿瘤基因组改变状态发表重要观点，为乳腺癌精准治疗提供新的思路与方向。
图1 研究壁报Capivasertib作为全球首个获批的AKT抑制剂，于2023年11月16日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗HR+/HER2-乳腺癌。在关键III期CAPItello-291研究中[2]，对于PI3K/AKT通路基因改变的肿瘤患者，相较于单用氟维司群，Capivasertib与氟维司群联合用药组的疾病进展或死亡风险降低了50%[风险比（HR）=0.50，95%置信区间（CI），0.38-0.65；p≤0.001]，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月 vs 3.1个月。此外，值得注意的是，研究纳入了大约69%的CDK4/6抑制剂经治患者，该亚组中，Capivasertib+氟维司群相对于安慰剂+氟维司群组，中位PFS同样显著延长 (5.5个月 vs 2.6个月；HR=0.59，95%CI，0.48-0.72) 。因此，对于CDK4/6抑制剂经治患者，Capivasertib的临床应用前景同样尤为广阔。在CAPItello-291研究中，入组患者均收集了基于肿瘤组织的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本以进行下一代测序（NGS），这些样本涵盖了原发性或复发性疾病阶段。总体537例具备有效NGS检测结果的样本中，49.3%的样本检测出PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变。此次探索性分析中，研究者评估了原发性与复发性肿瘤组织样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的发生情况，并探讨了各组之间更广泛的分子特征。研究对CAPItello-291中非配对的原发性和复发性乳腺癌样本的分子特征进行了回顾性分析，旨在评估PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变在原发肿瘤与复发疾病组织中的流行病学特征。组织样本被分类为原发性样本（乳腺/淋巴结）和复发性样本（解剖部位非乳腺/淋巴结）。研究者对突变阳性率≥2%的致病/可能致病基因进行了分析，并按原发性/复发性和PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变/非改变状态进行分类。统计分析使用卡方检验或Fisher精确检验进行，所有分析均为探索性。
图2 研究筛选流程图研究共分析了594例样本，其中381例（64.1%）被定义为原发性，156例（26.3%）被定义为复发性，57例（9.6%）被定义为未知/无效，排除在进一步分析之外。分析结果显示，原发性和复发性队列中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的阳性率相似。总体上，原发性对比复发性为50.7% vs 46.2%（p=0.39）。
图3 原发性和复发性肿瘤组织PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的阳性率
按基因分类时，原发性对比复发性队列，各基因改变阳性率未见显著差异，其中：PIK3CA：36.2% vs 30.8%（p=0.27）；AKT1：5.5% vs 6.4%（p=0.84）；PTEN：5.7% vs 6.4%（p=0.94）。值得注意的是，复发样本在ESR1（5% vs 17%，p。
图4 A. 在复发性与原发性肿瘤组织样本中富集的基因变异；B. 根据PIK3CA/AKT1/PTEN变异状态，在复发性与原发性肿瘤组织样本中富集的基因变异
此外，无论在PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异组还是非变异组中，ESR1突变在复发时均显著增多，而GATA3突变在非变异组中更为丰富，CDKN2A突变则在变异组中显著增多。总体比较PIK3CA/AKT1/PTEN变异组与非变异组时，变异组在CDH1、MAP3K1、TBX3、CBFB和BCL6等基因改变上更为常见，而非变异组则在与细胞周期相关的基因（如GATA3、CCND1和MYC）上的改变更常见，这些改变可能通过影响细胞周期从而导致内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药性的发生[3]。
图5 在总体PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变与非改变肿瘤组织队列中富集的基因变异
研究结论总体而言，原发性和复发性肿瘤组织样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的阳性率相似，检测一致性较高，提示无论使用原发肿瘤组织还是复发肿瘤组织均能准确检测，并指导精准诊疗实践和临床用药。此外，复发性组织中ESR1、BRCA2、GATA3、CDKN2A和SMAD4等基因的改变显著增加，提示这些基因改变在驱动疾病复发中可能发挥潜在作用。
罗静 教授
大约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT/PTEN基因改变[4-10]。根据往期研究，中国人群的PIK3CA突变率约为32%-50%[8-14]，而全球数据为31%-40%[4-7]。值得注意的是，与白人群体相比，中国乳腺癌患者的AKT1基因突变频率相对较高，约为4%-8%[12]。此外，全球约5%的乳腺癌患者存在PTEN突变[7-9]，而中国患者的突变率约为4%[13,14]。多项研究表明，与PAM通路正常的乳腺癌患者相比，存在PI3K/AKT/PTEN基因改变的患者面临更高的疾病进展和死亡风险，并且其无复发生存率及无病生存率显著降低。例如，一个综合7项研究的Meta分析显示[15]，特定PIK3CA激活突变是乳腺癌患者的不良预后独立因子（HR=1.67，p=0.007），显著增加了患者的疾病进展及死亡风险（HR=2.05，p=0.002）。另一项针对600多例乳腺癌肿瘤组织样本及循环肿瘤DNA（ctDNA）样本的分析发现[16]，携带AKT1 E17K突变的患者相比于野生型AKT1患者，其死亡率明显更高（16.4% vs 29.7%）。同样，另一项涵盖27项研究、共计10231名患者的Meta分析显示[17]，相较于正常表达的人群，PTEN表达缺失的乳腺癌患者在无复发生存期（DFS）及总生存期（OS）方面表现更差。因此，准确识别PAM通路突变的患者群体，对于降低其疾病进展和死亡风险至关重要。令人欣喜的是，目前已有多种靶向PAM信号通路的抑制剂成功进入临床实践，包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。其中，全球首个获批的AKT抑制剂Capivasertib为PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了精准治疗选择。精准诊断是实现精准治疗的前提，通过检测PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异状态，可以为更多患者提供从PAM通路抑制剂治疗中获益的机会，推动精准诊疗的发展。
02、原发性病灶和复发性病灶中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的阳性率相似且一致性较高，提示不管是基于原发性病灶还是复发性病灶，检测结果均可指导临床用药罗静 教授
鉴于PAM通路异常激活对乳腺癌患者预后的显著影响，PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测能提供关键的分子信息，助力治疗选择和预后评估。同时，研究中显示的原发病灶与复发病灶PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的高一致率表明，在临床实践中可根据具体情况灵活选择样本类型，这为实现精准医疗创造了条件。
韩国的一项回顾性分析显示[18]，PIK3CA基因突变率在原发灶与转移灶间的总体一致性高达87.8%，表明转移灶同样可作为PIK3CA突变检测的可靠样本来源。另一项荟萃分析也进一步证实了这一观点，结果显示原发灶与转移灶间PIK3CA热点突变的汇总不一致率仅为9.8%[19]。这些数据共同表明，无论是对于原发病灶还是转移灶均可进行PIK3CA、AKT1和PTEN基因突变的检测。总之，基于原发性和复发性病灶中PIK3CA、AKT1和PTEN基因检测的高度一致性，提示临床医生应鼓励患者进入晚期时积极、及时检测，同时不必拘泥于样本来源，选择适合患者的检测时机和方法，以便患者更好地获益于后续治疗策略。
罗静 教授
在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA、AKT1和PTEN等基因的改变被广泛认可为关键的致病因素。基于CAPItello-291试验的结果，本文探讨PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异组与非变异组在基因改变方面的差异以及复发组织中特定基因改变的潜在作用。
研究显示，原发性和复发性样本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变阳性率相似（50.7% vs 46.2%）。但在复发肿瘤组织中，ESR1、BRCA2、GATA3、CDKN2A和SMAD4等基因改变的阳性率显著增加。总体而言，这些基因改变反映了肿瘤的遗传异质性，提示了不同的治疗响应及复发机制，研究结果可能为未来HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗策略提供新的探索方向。
综上所述，CAPItello-291研究的突破性成果标志着晚期乳腺癌治疗进入精准医疗的新纪元。Capivasertib联合氟维司群在HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中展现了显著疗效，尤其是在携带PIK3CA、AKT1和PTEN改变的患者中。这些改变不仅在乳腺癌的发生和发展中起着关键作用，还是独立的不良预后因素。研究结果强调，在病情进展到晚期时，及时进行NGS检测非常重要，以准确制定患者的最佳治疗方案，并可能提高生存率。此外，研究表明原发与转移样本中基因检测的一致性，提示基因检测结果的有效性和可靠性，为临床提供了可靠的分子病理依据。未来，深入理解这些关键基因变异将推动个性化与有效的治疗策略，从而改善患者的生活质量和预后。同时，未来研究将继续探索这些改变的分子机制，以优化治疗方案，力求实现更精准的治疗目标。专家简介
参考文献：[1]Turner NC, Oliveira M, Howell S, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2023 Jul 1; 388:2058-2070.[2]Hope S. Rugo, Mafalda Oliveira, Sacha J. Howell, et al. Prevalence of PIK3CA/AKT1/PTEN and other genomic alterations in primary and recurrent tumor tissue: exploratory analysis from the Phase 3 CAPItello-291 clinical trial. 2024 SABCS. Poster. P2-03-16.[3]Kudo, Rei et al. Long-term breast cancer response to CDK4/6 inhibition defined by TP53-mediated geroconversion. Cancer Cell, Volume 42, Issue 11.[4]Millis, S. Z., Ikeda, S., Reddy, S., et al. (2016). Landscape of Phosphatidylinositol-3-Kinase Pathway Alterations Across 19 784 Diverse Solid Tumors. JAMA oncology, 2(12), 1565–1573.[5]Smyth, L. M., Zhou, Q., Nguyen, B., et al. AACR Project GENIE Consortium (2020). Characteristics and Outcome of AKT1E17K-Mutant Breast Cancer Defined through AACR Project GENIE, a Clinicogenomic Registry. Cancer discovery, 10(4), 526–535.[6]Rinaldi, J., Sokol, E. S., Hartmaier, R. J., et al. (2020). The genomic landscape of metastatic breast cancer: Insights from 11,000 tumors. PloS one, 15(5), e0231999.[7]Sturgill, E. G., Misch, A., Lachs, R., et al. (2021). Next-Generation Sequencing of Patients With Breast Cancer in Community Oncology Clinics. JCO precision oncology, 5, 1297–1311.[8]Huang, CC., Tsai, YF., Liu, CY. et al. Comprehensive molecular profiling of Taiwanese breast cancers revealed potential therapeutic targets: prevalence of actionable mutations among 380 targeted sequencing analyses. BMC Cancer 21, 199 (2021).[9]Zhang, G., Wang, Y., Chen, B., et al. (2019). Characterization of frequently mutated cancer genes in Chinese breast tumors: a comparison of Chinese and TCGA cohorts. Annals of translational medicine, 7(8), 179.[10]Jiang, Y. Z., Ma, D., Jin, X.,et al. (2024). Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities. Nature cancer, 5(4), 673–690.[11]Lang, GT., Jiang, YZ., Shi, JX. et al. Characterization of the genomic landscape and actionable mutations in Chinese breast cancers by clinical sequencing. Nat Commun 11, 5679 (2020).[12]Deng, L., Zhu, X., Sun, Y., et al. (2019). Prevalence and Prognostic Role of PIK3CA/AKT1 Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer research and treatment, 51(1), 128–140.[13]Li G, Guo X, Chen M, et al. (2018) Prevalence and spectrum of AKT1, PIK3CA, PTEN and TP53 somatic mutations in Chinese breast cancer patients. PLOS ONE 13(9): e0203495.[14]Xiao, W., Zhang, G., Chen, B., et al. (2021). Mutational Landscape of PI3K-AKT-mTOR Pathway in Breast Cancer: Implications for Targeted Therapeutics. Journal of Cancer, 12(14), 4408–4417.[15]Sobhani, N., Roviello, G., Corona, S. P., et al. (2018). The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: A meta-analysis. Journal of cellular biochemistry, 119(6), 4287–4292.[16]Rudolph, M., Anzeneder, T., Schulz, A., et al. (2016). AKT1 (E17K) mutation profiling in breast cancer: prevalence, concurrent oncogenic alterations, and blood-based detection. BMC cancer, 16, 622.[17]Li, S., Shen, Y., Wang, M., et al. (2017). Loss of PTEN expression in breast cancer: association with clinicopathological characteristics and prognosis. Oncotarget, 8(19), 32043–32054.[18]Park J, Cho SY, Chang ES, et al. Analysis of PIK3CA Mutation Concordance and Frequency in Primary and Different Distant Metastatic Sites in Breast Cancer. Cancer Res Treat. 2023 Jan;55(1):145-154[19]Rosin, J., Svegrup, E., Valachis, A. et al. Discordance of PIK3CA mutational status between primary and metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 201, 161–169 (2023).* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
来源：医学界肿瘤频道
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