摘要：卵巢癌是严重影响女性生命的恶性肿瘤之一，独特的解剖和生物学特征导致了其预后不良。大多数卵巢癌起源于输卵管伞端，这一解剖部位可将上皮细胞直接释放至腹腔，从而促进早期扩散。此外，最常见的组织学亚型高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）常表现出快速生长的动力学特征，其肿瘤
编者按：卵巢癌是严重影响女性生命的恶性肿瘤之一，独特的解剖和生物学特征导致了其预后不良。大多数卵巢癌起源于输卵管伞端，这一解剖部位可将上皮细胞直接释放至腹腔，从而促进早期扩散。此外，最常见的组织学亚型高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）常表现出快速生长的动力学特征，其肿瘤体积大约每2.9个月翻一番，这表明肿瘤负荷可能在一年内增加16倍。这些因素导致约76%的上皮性卵巢癌在晚期（Ⅲ或Ⅳ期）确诊，此时通常已出现广泛的腹腔播散。因此，在晚期诊断的患者中，只有约30%的患者能存活超过5年。
近日，英国伦敦大学学院的研究人员在JAMA Network上发表一篇评论，提倡寻求更为有效的卵巢癌筛查方法。本文特整理作者主要观点，详情如下。
传统筛查手段遭遇瓶颈，阳性预测值不足25%
过去30年间，学界为评估卵巢癌筛查的可行性付出了大量努力，期望能实现诊断时分期前移（即更多卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期被检出）或检测到低负荷病灶以降低死亡率。1993年至2001年间，两项大型随机临床试验启动：美国前列腺、肺、结直肠和卵巢癌筛查（PLCO）试验和英国卵巢癌协作筛查试验（UKCTOCS），两项试验共招募了约28万名受试者。PLCO试验评估了每年同时进行CA125和经阴道超声（TVUS）的筛查方案；而UKCTOCS则比较了每年单独TVUS与多模式策略（包括基于卵巢癌风险算法[ROCA]的连续每年CA125检测，必要时联合TVUS）的效果。
无论是PLCO试验中CA125联合TVUS的筛查，还是UKCTOCS中单独TVUS的筛查，均未较对照组实现确诊时分期前移或卵巢癌死亡率降低。值得注意的是，仅基于ROCA的多模式筛查实现了分期前移，但预设分析中未显示其对卵巢癌死亡率有显著降低作用。然而，在18年的随访后，HGSOC患者的生存优势达到6.9%（95%CI: 0.4-13.0；P=0.04），提示降期可能带来潜在临床获益。
迄今为止，所有已评估的卵巢癌筛查干预措施的阳性预测值（PPV）均低于25%，这意味着每检出1例卵巢癌，至少需要对4名女性在全身麻醉下进行诊断性手术。尤为令人担忧的是，在UKCTOCS试验中，仅进行TVUS组的PPV仅为2.8%。
这些数据凸显了针对卵巢癌这类低患病率疾病开展筛查的根本挑战：要发现1例卵巢癌，大约需要对2500名绝经后女性进行筛查。在此背景下，要实现对死亡率和治疗相关发病率的降低效果，筛查手段不仅需要对早期癌症具备高敏感性，特异性还必须超过99.5%。即便达到这一高特异性，普通绝经后人群中的假阳性率仍为0.5%，意味着每发现1例癌症，可能有13名女性需接受不必要的手术，这对人群筛查而言是不可接受的风险获益比。
过去20年中，专家学者尝试了大量方法应对这些挑战。基于血液检测方法（主要针对癌症特异性蛋白或ctDNA）虽被开发，但成效有限。同时，大多数其他新型检测手段目前仅在小型病例对照研究中得到评估，临床适用性不高。
总的来说，通过人群早期检测以降低卵巢癌死亡率的目标至今尚未实现，即使每年应用新兴技术，也难以克服基本的生物学和解剖学障碍。肿瘤倍增时间短及腹腔内位置构成了双重挑战：一方面，由于解剖位置难以触及，无法无创获得前驱病变；另一方面，因易发生腹膜播散，恶性细胞更易早期、快速且广泛扩散。
强化筛查+一级预防构建精准防控体系
重新审视卵巢癌筛查策略已势在必行。现阶段，多种潜在筛查方案已显现出可观的应用前景。
第一种是强化筛查，通过将筛查频率增加至每3~4个月一次，正如英国家族性卵巢癌筛查研究和避免卵巢癌晚期诊断（ALDO）研究中所实施的，这种方法在高危女性（如BRCA1/2致病性变异携带者）中已显现出前景。在这些研究中，采用基于ROCA的多模式筛查可使约50%的卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期被诊断，BRCA1/2携带者的PPV超过40%。诊断分期提前可以使手术复杂度降低，从而实现高比例的无残留或微小残留病灶（卵巢癌的关键预后指标）。尽管尚未证实其能降低死亡率，但这种方法为目标人群的早期检测提供了路径，并减少了治疗相关发病率。
第二种是一级预防，包括：（1）调整生殖风险因素以减少终身排卵周期（如使用口服避孕药，包括含抗孕激素的避孕药，这也可能降低乳腺癌风险）；（2）其他实验性预防药物；（3）低创伤性手术干预，即预防性双侧输卵管切除术，希望在保留激素功能的同时降低风险，通过切除风险器官实现预防。这些策略若应用得当，可显著降低卵巢癌发病率。
然而，在普通女性人群中普遍应用上述两种策略既不可行，也不符合成本效益。关键在于基于个体风险对一级和二级预防策略进行个体化调整。
尽管BRCA1/2致病性变异仅占卵巢癌的10%～15%，但大多数病例发生在没有已知高危变异的女性中。当前的风险分层工具（如多基因风险评分结合流行病学危险因素）可在风险分布前五分之一、前十分之一和前二分之一的女性中分别识别出8.5%、19.8%和64.7%的卵巢癌病例。为进一步改进，需重点开发结合遗传、表观遗传、临床和生活方式因素的综合风险预测工具，以实现有针对性、可扩展且经济有效的预防策略。
一种特别引人注目的方法是评估宫颈涂片样本中的表观遗传特征。这些样本包含来自苗勒管（大多数卵巢癌的胚胎起源结构）的细胞。这种共同的发育起源为了解风险组织提供了一个独特且易于获取的窗口，有望在更广泛人群中实现无创的早期风险分层和靶向预防。
尽管上述方法在初步原理验证性研究中展现出一定前景，但在推荐用于临床前仍需完成几个关键步骤，包括开发临床级检测方法、在基于人群的环境中验证检测性能，以及深入理解癌症特异性风险在表观基因组中的显现时间。此外，据我们所知，风险指标的动态变化（特别是风险评分是否随确诊时间临近而升高）迄今仍未被探索。
总之，以精准预防为核心的创新风险导向方案（而非普通人群筛查）应成为我们思考的首要方向。
参考文献：Widschwendter M, Rosenthal AN, Pashayan N, Dubeau L. Personalized Primary and Secondary Prevention in Ovarian Cancer. JAMA Oncol. Published online August 21, 2025. doi:10.1001/jamaoncol.2025.2873
来源：肿瘤瞭望
