胃癌（Gastric cancer, GC）是一种全球高发且致命的恶性肿瘤，尤其在东亚地区[1]。因患者早期症状不明显，且早期检测较困难，胃癌的诊断仍面临重重挑战[2]。尽管化疗和手术技术不断进步，然而晚期GC患者的预后仍不尽如人意。近年来，免疫疗法和针对HER2过表达的靶向治疗取得了一定的疗效，但患者对这些疗法的反应亦存在差异[3-4]2024年6月，International Journal of Biological Macromolecules在线发表了一篇名为“HER2 positive gastric cancer: Current targeted treatments”的综述[5]，旨在探讨HER2阳性GC的分子机制和最新靶向治疗进展，以期改善治疗效果和患者管理。本文梳理整理该综述要点内容，以飨读者。摘要：胃癌（Gastric cancer, GC）是一种全球高发且致命的恶性肿瘤，尤其在东亚地区[1]。因患者早期症状不明显，且早期检测较困难，胃癌的诊断仍面临重重挑战[2]。尽管化疗和手术技术不断进步，然而晚期GC患者的预后仍不尽如人意。近年来，免疫疗法和针对HE
HER2介导的晚期胃癌中的细胞和分子机制
晚期胃癌以HER2（ERBB2）的扩增为特征。HER2的作用机制涉及促进下游通路，刺激癌细胞生长和存活。HER2激活多个下游信号介质，调节细胞生长和增殖。通过滋养这些通路，HER2信号可以促进肿瘤生长、血管生成和转移。例如，HER2过表达与化疗耐药性有关，可能通过激活HER2依赖的信号通路等机制，促进胃癌细胞在化疗诱导的损伤中存活。在局部转移性胃癌中，具有错配修复蛋白高状态的胃癌细胞表现出由于DNA错配修复系统缺陷或突变等因素导致的微卫星不稳定性（MSI），导致基因组不稳定性增加和PD-L1表达增加，这可以被免疫系统识别。因此，T细胞浸润到肿瘤微环境（TME）中的数量增加。在胃癌中，已经确定了包括PD-L1表达在胃癌细胞表面，与T细胞表面的PD-1相互作用并抑制其活性在内的多种机制，减少能够识别和攻击肿瘤的T细胞数量。胃癌可以触发肿瘤基质内免疫抑制细胞的积累，这些细胞表达PD-L1。这些细胞可以抑制效应T细胞的活动并促进肿瘤生长。JAK-STAT通路介导促进T细胞激活的细胞因子信号。总的来说，这些机制展示了免疫细胞与胃癌之间复杂的网络，并强调了为了提高免疫疗法的效力，需要针对多个通路。
HER2在晚期胃癌中的下游信号传导
HER2过表达在晚期胃癌中通过多种机制促进药物抗性，包括增加多药耐药蛋白1（MDR1）和P-糖蛋白等药物外排酶的表达，以及提升DNA修复酶表达以修复化疗引起的DNA损伤。此外，HER2还诱导上皮－间充质转化（EMT），导致胃癌细胞获得间充质特性并增加药物抗性。HER2激活的信号通路能够促进癌症干细胞的存活和自我更新，控制SOX2和Oct4等转录因子，增强肿瘤的侵袭性和干性。HER2还通过调节HIF-1α、LDHA和PD-L1的表达参与免疫逃逸，影响肿瘤微环境和免疫细胞功能，为针对HER2的治疗策略提供了潜在靶点。
HER2在晚期胃癌中的上游调节因子
HER2在晚期胃癌中的上游调节因子包括HER家族配体，如TGF-β、EGF、neuregulins和amphiregulin，它们通过激活HER2家族受体来促进细胞存活和增殖。特别是EGF通过与EGFR结合激活HER2，触发下游的MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路。TGF-β则通过Smad蛋白复合物激活HER2基因表达，增加HER2蛋白水平，促进肿瘤进展和转移。CD151与HER2和c-Met形成复合物，增强信号传导，促进胃癌细胞的存活和增殖。此外，PD-L1与HER2的共表达与胃癌的进展有关，可能通过抑制T细胞激活和促进免疫抑制微环境来促进肿瘤生长和逃避免疫反应。曲妥珠单抗治疗可能通过上调PD-L1表达促进免疫抑制环境，影响免疫检查点抑制剂的疗效。HER2阳性胃癌患者中存在对曲妥珠单抗的抗性，特别是HER2的一个截短剪接变体ERBB2D16，它缺乏HER2的外细胞域，对曲妥珠单抗不敏感，并能激活下游信号途径，导致曲妥珠单抗抗性。这些发现强调了针对HER2上游调节因子在胃癌治疗中的潜力和挑战。
晚期胃癌治疗策略
基于转移性胃癌（mGC）中靶向HER2治疗已在临床试验中显示出积极的结果。HER2是mGC中的一个可靶向的分子驱动因素，并且已经开发了几种针对这一通路的治疗方法。例如曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗（T-DXd）、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、拉帕替尼（LAP）和帕妥珠单抗是靶向疗法，它们抑制HER2受体和下游信号通路，从而减少肿瘤生长并提高生存结果。虽然有多种作用方式，然而这些药物每一种均针对HER2靶点。
曲妥珠单抗被批准用于治疗HER2过表达或扩增的转移性胃癌，它通过结合HER2受体来抑制信号传导，导致细胞死亡和肿瘤生长减缓。ToGA研究结果证实[6]，相较于单纯化疗，曲妥珠单抗联合化疗一线治疗可提高晚期HER2阳性胃癌患者的客观缓解率（ORR）和中位总生存期（OS）。T-DXd是一种在日本和中国获批作为第三线或更后线治疗方案的抗体药物偶联物（ADC）。DESTINY-Gastric01研究结果显示[7]，在HER2阳性胃癌患者中，对比化疗组，T-DXd组具有显著的中位OS和ORR获益。Ⅱ期C008研究结果显示[8]，对于HER2过表达（IHC 3+或2+）且既往接受过≥2种系统化疗的局部晚期或转移性胃癌患者，维迪西妥单抗的中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位OS为7.6个月。尽管曲妥珠单抗是HER2阳性胃癌的主要治疗手段，但药物抗性仍是一个限制因素。例如，研究发现HER2通过激活HER2-SHCBP1-PLK1轴促进肿瘤生长，而茶黄素-3,3'－二没食子酸酯能够抑制这一相互作用，增强曲妥珠单抗在胃癌患者中的疗效。此外，曲妥珠单抗修饰的TRA-AuNRs在体外对HER2阳性胃癌细胞有靶向杀伤效果，且在体内分布主要在肝脏、肿瘤、脾脏和肺部。T-DXd因其高疗效和特异性而被视为HER2阳性胃癌治疗的有希望的候选药物。
HER2阳性胃癌与不良预后相关，且治疗选择有限。曲妥珠单抗已改善HER2阳性胃癌患者的临床结果，但对曲妥珠单抗的抗性可能导致治疗方案的改变。近年来，一些免疫联合化疗疗法在临床研究中被评估其治疗HER2高表达胃癌的疗效。例如，一项临床试验评估了曲妥珠单抗与S-1和奥沙利铂（SOX100）联合治疗HER2阳性转移性胃癌患者的疗效，显示出良好的安全性和高疗效。
「 总结 」
从本综述要点内容可以看到，HER2阳性胃癌的治疗已经从单一的化疗和手术治疗，转变为包含免疫疗法和靶向治疗的多模式治疗策略。HER2过表达的胃癌患者对传统化疗的反应存在差异，这促使研究者探索新的治疗途径。多种靶向HER2的治疗药物通过不同的机制抑制HER2信号通路，减少肿瘤生长并提高患者生存率。目前，德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗已成为靶向HER2代表性ADC。凭借中国注册试验DESTINY-Gastric06研究中的显著疗效和可控的安全性[9]，德曲妥珠单抗现已获国家药品监督管理局批准用于单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者[10]，为临床实践提供了新的治疗选择。综上所述，HER2阳性胃癌的治疗正经历一场变革，新药物和治疗方法的开发为患者提供了更多的选择，同时也为未来的研究指明了方向。随着对HER2阳性胃癌分子机制的深入理解，我们期待能够为患者带来更有效、更精准的治疗策略。
参考文献：
1. M.J. Lopez,´ J. et al, Characteristics of gastric cancer around the world, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 181(2023) 103841
2. C. Lopes, J. et al, Gastric cancer detection by non-blood-based liquid biopsies: a systematic review looking into the last decade of research, United European Gastroenterol J 11 (1) (2023)114–130.
3. W.L. Guan, et al, Gastric cancer treatment: recent progress and future perspectives, J. Hematol. Oncol. 16 (1) (2023) 57.
4. H.-H. Hu, et al, HER2+ adVanced gastric cancer: current state and opportunities, Int. J. Oncol. 64 (4) (2024) 1–17.
5. Malla RR, et al, HER-2 positive gastric cancer: Current targeted treatments. Int J Biol Macromol. 2024 Aug;274(Pt 1):133247. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.133247. Epub 2024 Jun 19. PMID: 38906351.
6. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-97.
7. Shitara K Bang YJ,Iwasa S,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med 2020;382:2419-2430.
8. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4560（访问日期：2024-11-26）
9. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-asia-congress-2023/trastuzumab-deruxtecan-t-dxd-in-chinese-patients-pts-with-previously-treated-her2-positive-locally-advanced-metastatic-gastric-cancer-gc-or-g（访问日期：2024-11-26）
10. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240813153948107.html（访问日期：2024-11-26）
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审批编号：CN-147945
有效期至：2025年3月31日
来源：壹生