摘要：LILRB4属于白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)家族，基因位于染色体19q13.4的基因簇中，该家族根据胞内基序分为激活型(LILRA1-6)和抑制型(LILRB1-5)受体。其中，抑制型LILRB成员具有长胞质尾，含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIMs)，可

LILRB4属于白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)家族，基因位于染色体19q13.4的基因簇中，该家族根据胞内基序分为激活型(LILRA1-6)和抑制型(LILRB1-5)受体。其中，抑制型LILRB成员具有长胞质尾，含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIMs)，可招募磷酸酶介导下游抑制信号。

表1 LILRB及其配体的功能

LILRB4的结构特点

LILRB4是I型跨膜蛋白，由胞外域、跨膜域和胞内域组成：

◆ 胞外域：含两个Ig样结构域(D1、D2)，独特的双Ig结构域使其可结合多种配体。

◆跨膜域：含带正电荷的氨基酸，与激活型衔接蛋白(如FcεRIγ链)偶联。

◆胞内域：含三个ITIMs(Y389、Y412、Y442)，可招募招募SHP-1和SHP-2等磷酸酶抑制下游信号传导。

LILRB4的表达调控与分布

◆组织与细胞分布

①免疫相关组织：在全血、脾脏中高表达，阑尾、淋巴结中RNA表达水平较高。

②非免疫组织：肺、小肠、肾上腺、乳腺等组织有一定表达，但正常健康状态下多数组织中蛋白表达不可见。

③细胞类型：主要表达于抗原呈递细胞(APCs)，如单核细胞、树突状细胞(DCs)、巨噬细胞，也可表达于浆细胞、肥大细胞、NK细胞等，以及肿瘤细胞(如AML、CLL、NSCLC细胞)和心肌细胞、血管内皮细胞等。

◆表达调控机制：LILRB4的表达受多种因素调控，包括免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物等，这些因素通过不同机制影响LILRB4的转录和翻译过程，进而调节免疫应答的平衡。

表2 LILRB4表达的调节因子

LILRB4的配体及功能

◆可溶性配体

①载脂蛋白E(ApoE)：与LILRB4结合后激活NF-κB通路，促进尿激酶型纤溶酶原激活物表面受体(uPAR)和精氨酸酶-1(ARG1)的表达，介导AML细胞浸润、免疫逃逸以及T细胞抑制。

②纤连蛋白(FN)：是肿瘤微环境的关键成分，通过N端30kDa结构域与LILRB4结合，影响肿瘤相关髓系细胞极化，还能抑制自然杀伤(NK)细胞的细胞毒活性。

◆膜表达配体

①活化白细胞黏附分子(ALCAM/CD166)：与LILRB4结合抑制肿瘤细胞生长。

②半乳糖凝集素-8(Galectin-8)：主要表达于肿瘤细胞，与LILRB4结合后，激活STAT3，抑制NF-κB，促进M-MDSC扩增，从而营造免疫抑制微环境，促进肿瘤生长。

LILRB4的信号传导机制

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LILRB4的免疫调节机制

抑制免疫细胞活化

◆抑制T细胞功能

①诱导T细胞耗竭：在肿瘤浸润T细胞中，LILRB4与PD-1、LAG-3等抑制性受体共表达，促进T细胞耗竭，削弱其抗肿瘤活性。

②促进调节性T细胞(Treg)分化：通过诱导T细胞向Treg分化，抑制效应T细胞应答，维持免疫耐受。

③抑制T细胞增殖：可溶性LILRB4(如ILT3-Fc)可诱导CD4+辅助T细胞无应答反应，减少促炎细胞因子(如IL-1α、IL-6)释放。

◆抑制自然杀伤细胞(NK细胞)毒性：与纤连蛋白(FN)结合后，通过抑制Syk信号通路，减弱NK细胞杀伤活性，尤其在肿瘤微环境中抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

◆调控髓系细胞功能

①抑制巨噬细胞活化：与FcyRI共表达时，通过招募SHP-1抑制FcyRI介导的信号通路，减少TNF-α等炎症因子释放，抑制吞噬作用。

②促进髓系来源抑制细胞(MDSCs)极化：与Galectin-8结合后激活STAT3，抑制NF-κB，促进M-MDSCs向抑制性表型分化，分泌ARG1和IL-10，抑制T细胞功能。

调控免疫耐受微环境

◆诱导树突状细胞(DCs)耐受：在DCs上高表达，诱导DCs向耐受性表型转化，降低共刺激分子(CD80/CD86)表达，促进Treg分化，参与移植耐受和自身免疫病的免疫抑制。

◆抗原呈递与信号整合：作为抗原捕获受体，参与抗原呈递细胞(APCs)的信号整合，调节适应性免疫应答的强度和方向。

◆重塑细胞外基质与免疫细胞互作

①与FN结合形成“基质检查点”，抑制髓系细胞向促炎表型极化，维持TME的免疫抑制状态。

②通过调控MDSCs分泌的外泌体miRNA(如抑制miR-1家族)，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。

非免疫细胞中的功能

◆心肌细胞调控：通过抑制NF-κB信号通路，减少纤维化、炎症和凋亡，负向调控病理性心肌肥厚。

◆B细胞功能调节：影响边缘区B细胞分化和抗体产生，参与体液免疫的负反馈调节。

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靶向LILRB4的治疗方法

单克隆抗体(mAb)：阻断免疫抑制信号

◆ 作用机制：通过特异性结合LILRB4，阻断其与配体(如ApoE、FN)的相互作用，逆转免疫抑制微环境。

◆ 临床研究

①h128-3：人源化抗体，阻断LILRB4/APOE相互作用，恢复T细胞功能，同时诱导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)。 在PDX模型中抑制AML进展，延长生存期。

②IO-202、MK-0482：分别为IgG1和IgG4型抗体，已获FDA孤儿药资格，用于R/RAML治疗。

细胞疗法：精准靶向LILRB4+肿瘤细胞

◆CAR-T：通过基因工程改造T细胞，使其表达识别LILRB4的嵌合抗原受体(CAR)，特异性杀伤LILRB4+AML细胞，且不损伤正常造血干细胞。 通过阻断其免疫逃逸信号，增强T细胞的抗肿瘤活性。

◆STAR-T：基于纳米抗体的合成T细胞抗原受体(STAR)，双位点STAR-T细胞对LILRB4+AML细胞的杀伤效率更高，体内扩增能力更强。 对MM细胞系、原代肿瘤细胞及微环境中的MDSCs均有特异性杀伤作用。

抗体-药物偶联物(ADC)：精准递送细胞毒药物

◆设计原理：将人源化抗LILRB4抗体与细胞毒药物偶联，通过LILRB4介导的内吞作用释放药物，特异性杀伤AML细胞。

◆研究进展：在AML异种移植模型中，LILRB4-ADC显著降低肿瘤负荷，无明显全身毒性，疗效优于单纯抗体或化疗药物。

LILRB4-Fc融合蛋白

◆作用机制：诱导DCs向耐受性表型转化，抑制Th细胞活化，用于移植排斥和自身免疫病治疗。

①移植物抗宿主病(GVHD)：抑制其免疫反应，且毒性低于传统免疫抑制剂。

②多发性硬化(MS)：抑制促炎细胞因子释放，减轻神经炎症。

◆配体阻断策略：使用FN30-Fc融合蛋白阻断FN与LILRB4的结合，减少致病性浆细胞产生自身抗体，改善SLE小鼠的肾小球肾炎。

表3 靶向LILRB4药物的临床试验清单

表观遗传与转录调控：靶向LILRB4表达

◆FTO抑制剂

①作用机制：FTO作为RNA-m6A去甲基化酶，可稳定LILRB4-mRNA。 抑制FTO可下调LILRB4和PD-L1/2表达，增强T细胞对AML细胞的杀伤敏感性。

②实验证据：FTO抑制剂在体外可减少AML细胞自我更新，联合T细胞治疗可协同抑制肿瘤生长。

◆PRMT5抑制剂：PRMT5通过对称二甲基化调控LILRB4表达，激活mTOR通路促进AML细胞侵袭。 抑制PRMT5可降低LILRB4水平，削弱AML细胞迁移能力。

其他靶向策略：重塑免疫微环境

◆LILRB4拮抗剂：如ATG-034，结合LILRB4，将耐受性树突状细胞(tolDCs)重编程为免疫原性DCs，增强HLA-DR和CD86表达，促进T细胞激活。 在临床前模型中可抑制肿瘤生长，为AML免疫治疗提供新方向。

联合治疗策略

◆ 与PD-1抑制剂联用：阻断LILRB4可解除髓系细胞抑制，联合PD-1抗体进一步激活T细胞，增加IFN-γ分泌。

◆ 与表观遗传调节剂联用：FTO抑制剂可下调LILRB4表达，增强白血病细胞对T细胞杀伤的敏感性，与CAR-T疗法联合使用可提高疗效。

◆与化疗联用：抗LILRB4抗体使用，可促进AML细胞从骨髓迁移至外周血，增强化疗药物的敏感性，提高治疗效果。 在MM模型中可协同抑制骨损伤。

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LILRB4在多种疾病中的功能与治疗

血液肿瘤

◆急性髓系白血病(AML)

①信号轴激活：ApoE与LILRB4结合后，通过SHP2-NF-κB通路促进uPAR和ARG1表达，增强AML细胞侵袭能力，同时消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞功能。

②临床关联：LILRB4在AML-M4/M5亚型中高表达，与中枢神经系统浸润和不良预后相关。

◆其他：LILRB4在慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞和多发性骨髓瘤(MM)的髓外起始细胞(EMICs)中高表达，促进肿瘤细胞转移和迁移。

实体瘤

◆非小细胞肺癌(NSCLC)

①促转移机制：LILRB4激活ERK1/2通路，促进上皮-间质转化(EMT)和血管内皮生长因子(VEGF-A)表达，增强肿瘤细胞迁移和血管生成。

②预后指标：肿瘤浸润免疫细胞中LILRB4高表达与NSCLC患者的无病生存期缩短相关，但在多发性原发性肺癌中，LILRB4-mRNA下调与无病生存期改善相关。

◆胰腺癌：通过抑制T细胞活化和功能，营造免疫抑制微环境，促进肿瘤生长和转移，靶向LILRB4可能增强免疫治疗效果。

◆结直肠癌：在肿瘤微环境的巨噬细胞上高表达，参与免疫调节，其表达与CD45RO+T细胞浸润呈负相关，提示预后不良。

◆黑色素瘤：过表达通过抑制T细胞和其他免疫细胞活性，促进免疫抑制微环境形成，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

◆肝癌：在与肝癌相关的免疫细胞上表达，影响免疫系统对肿瘤细胞的反应，可能促进肿瘤进展。

自身免疫性疾病

◆系统性红斑狼疮(SLE)

①致病机制：SLE患者的浆细胞高表达LILRB4，其与细胞外基质中的FN结合后，促进浆细胞产生致病性IgG自身抗体，加剧自身免疫反应。 此外，LILRB4的单核苷酸多态性(SNPs)还与疾病进展相关。

②临床证据：阻断LILRB4-FN相互作用(如使用LILRB4重组蛋白或单克隆抗体)可减少SLE小鼠模型中的致病性IgG，增加保护性IgM抗体，改善肾小球肾炎。

◆多发性硬化(MS)

①免疫失衡：MS复发时，患者血液单核细胞中LILRB4表达下调，导致促炎因子(如IL-6、TNF-α)释放增加，引发神经炎症和肢体瘫痪。

②治疗潜力：IFN-β和维生素D可诱导LILRB4表达，抑制促炎因子释放，缓解MS小鼠模型的神经炎症。

◆炎症性肠病(IBD)：LILRB4通过招募SHP-1抑制MAPK和NF-κB通路，减少巨噬细胞分泌IL-6、IL-1β等促炎因子，控制肠道炎症进展。

移植免疫与母胎耐受

◆移植排斥反应

①内皮细胞调控：移植后，供体器官内皮细胞高表达LILRB4，可降低共刺激分子(如CD80/CD86)和黏附分子表达，诱导免疫耐受，减少排斥反应。

②药物协同：mTOR抑制剂(如雷帕霉素)可上调LILRB4表达，促进调节性T细胞(Treg)和CD8+抑制性T细胞(Ts)扩增，增强移植器官存活。

◆母胎免疫耐受

①正常妊娠维持：胎盘滋养层细胞高表达HLA-G，诱导子宫树突状细胞(uDCs)和蜕膜巨噬细胞表达LILRB4，促进M2型巨噬细胞分化，抑制母体对胎儿的免疫排斥。

②感染并发症：弓形虫感染可下调子宫蜕膜免疫细胞的LILRB4表达，破坏免疫稳态，增加流产和胎儿畸形风险。

感染性疾病

◆HIV感染：HIV阳性个体血清IL-10水平升高，可能会上调LILRB4，可能影响疾病进展或对治疗的反应。

◆细菌感染：LILRB4参与淋病奈瑟菌感染引发的不良妊娠结局过程，同时具有作为结核病诊断生物标志物的潜力，在细菌感染相关的病理过程和母婴健康方面具有重要意义。

◆寄生虫感染：在弓形虫感染中，LILRB4通过SHP-2/STAT6通路调节蜕膜MDSCs的功能，对母胎免疫和孕期寄生虫感染的管理产生影响。

◆病毒感染：在流感、SARS-CoV-2感染中表达升高，调控NK细胞功能，控制病毒载量，促进病毒清除。 缺乏LILRB4会加重病毒性脑炎的神经炎症。

其他疾病

◆过敏性反应：LILRB4抑制IgE依赖的肥大细胞活化，缺乏时小鼠过敏反应加重，IgE水平升高，可作为过敏性疾病治疗靶点的潜力。

◆阿尔茨海默病(AD)：AD模型小鼠的小胶质细胞高表达LILRB4，参与淀粉样蛋白斑块周围的免疫耐受微环境形成。 使用LILRB4-mAbs进行全身治疗，能够减少Aβ负荷，缓解部分与Aβ相关的行为异常，增强小胶质细胞活性，降低干扰素诱导基因的表达。

◆主动脉夹层：下调LILRB4能够促进人主动脉平滑肌细胞的收缩表型转换和凋亡，增加收缩蛋白α-SMA和SM22α的表达，减少细胞外基质降解蛋白的表达，从而稳定细胞外基质，抑制炎症和细胞死亡。

◆非酒精性脂肪肝(NAFLD)：LILRB4通过SHP1-TRAF6通路抑制NF-κB和MAPK激活，减轻肝脏脂肪变性和炎症。

◆呼吸系统疾病

①急性肺损伤(ALI)：LILRB4缺失通过NF-κB通路加重ALI，促进巨噬细胞促炎因子释放，而LILRB4可抑制TRAF6泛素化，减轻肺部炎症。

②慢性阻塞性肺疾病：间质巨噬细胞中LILRB4的上调，通过减少基质金属蛋白酶MMP-12表达，延缓肺气肿进展。

◆心脏疾病：LILRB4通过激活NF-κB信号通路，减轻压力超负荷诱导的心肌肥厚和纤维化，改善心脏功能。

◆川崎病：急性期外周血抗体分泌细胞中LILRB4表达增强，参与疾病的免疫反应。

表4 各种疾病中与LILRB4相关的功能和治疗策略

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来源：新浪财经