摘要：浆细胞样树突细胞（ pDC ）具有 很强的 分泌能力， 可以 快速产生I型干扰素（ IFN-I ）来应对病毒 感染 ；传统树突细胞（ cDC ）则 主要负责 激活抗原特异性T细胞。IFN-I 的分泌 必须受到严格调控，以防止有害炎症和自身免疫反应。 目前认为

撰文|一只鱼

浆细胞样树突细胞（ pDC ）具有 很强的 分泌能力， 可以 快速产生I型干扰素（ IFN-I ）来应对病毒 感染 ；传统树突细胞（ cDC ）则 主要负责 激活抗原特异性T细胞。IFN-I 的分泌 必须受到严格调控，以防止有害炎症和自身免疫反应。 目前认为 一种调控机制是细胞命运转换过程 ，即 从分泌IFN-I的pDC转变为缺乏IFN分泌能力的cDC。但由于难以长期追踪单个细胞的命运，这一分化过程 仍 存在争议。

近日，来自 美国斯坦福大学的 Juliana Idoyaga 研究团队 在 Nature Immunology 上 发表题为 TNF and type I interferon crosstalk controls the fate and function of plasmacytoid dendritic cells 的 文章， 发现 活化的人类pDC 会 丧失其作为IFN-I分泌细胞的特性，并获得cDC的转录特征、表观遗传特征和功能特征。这种pDC命运转换过程受肿瘤坏死因子 （TNF） 促进，但被IFN-I阻断。 且 该现象在人类皮肤炎症性疾病和损伤过程中原位发生，并在老年群体中呈现生理性表现 。

研究人员利用单细胞多组学技术 构建了涵盖所有人源主要血液DC群体转录组和染色质景观的全景DC图谱 ，为了 探究活化pDC的命运轨迹 ，他们 使用CD40L刺激分选pDC ， 分选存活pDC进行 单核 多组学测序，解析出四个具有不同基因表达和染色质特征的细胞集群 ，其中 集群C1 与 pDC 相关， 高表达pDC基因 ，C 2 为 类似tDC的中间态 （ 诱导型tDC ， itDC ），C 3类似cDC2或成熟DC （ 诱导型cDC2 ， icDC2 ） ，因此， pDC 被激活后 会产生 cDC 2 。接下来他们 采用质谱流式细胞技术（CyTOF）筛选表面标志物 ，发现可以用 CD11c 和 CD33区分pDC、itDC和icDC2 ，并分析发现 单个pDC 可以 通过增殖性itDC中间态产生icDC2 ， icDC2是pDC分化的稳定终点 。

pDC的圆形-卵圆形形态适于细胞因子分泌，cDC的树突状形态则能增加与T细胞的表面接触 ，他们发现 icDC2丧失了pDC的圆形形态，呈现出具有伪足和树突的星状形态，与cDC相似 。 cDC2通过MHC-II介导的抗原呈递高效激活CD4 + T细胞 ，他们发现 icDC2上调了MHC-II主调控因子 CIITA ， 下调 了 促进MHC-II内化和降解 的 E3泛素连接酶MARCH1 ，并且 icDC2比pDC更高效地捕获颗粒抗原，与cDC2 类似，也具有很强的抗原呈递功能。因此，pDC可以转化成功能性cDC。

TCF4和RUNX2 是 两个pDC谱系定义性 的转录因子，它们 在pDC中活跃，但在itDC和icDC2中被沉默 。 基因集富集分析（GSEA）显示pDC表达IFNα应答基因，而icDC2表达NF-κB TNF信号传导基因 ，提示 TNF和IFN-I可能调控pDC命运 。 确实，单独使用TNF即可诱导命运转换，而IFNα以剂量依赖方式阻断CD40L和TNF诱导的转化 。因此， CD40L诱导的TNF通过下调TCF4驱动pDC命运转换，而IFN-I通过阻断TNF信号、维持TCF4水平和强化pDC程序来对抗这一转变 。此外他们通过体内实验证明了 pDC浸润皮肤创伤部位并在体内发生转录水平的命运转换 ，与体外观察到的结果类似。最后他们分析了衰老过程中pDC的变化，发现 老年个体pDC逐渐丧失谱系定义特征，变得更易获得cDC2样特性 。

总的来说，这项研究揭示了pDC向cDC重编程的转化路径，并构建了对其进行治疗性调控的机制框架。

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来源：科学探索者