摘要：类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎为特征的系统性自身免疫病，可导致关节破坏、躯体残疾和超额死亡。为预防这些后果，治疗方法不断发展，全球指南也频繁更新。随着达标治疗（T2T）策略的实施和治疗选择的多样化，约半数RA患者可达到缓解。

导读

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎为特征的系统性自身免疫病，可导致关节破坏、躯体残疾和超额死亡。为预防这些后果，治疗方法不断发展，全球指南也频繁更新。随着达标治疗（T2T）策略的实施和治疗选择的多样化，约半数RA患者可达到缓解。

传统上，RA更常见于30-50岁女性，但社会老龄化、死亡率下降及RA发病年龄上升导致老年患者成为RA群体的主体，这为治疗管理带来了新挑战。许多老年患者合并恶性肿瘤、感染、骨质疏松、慢性肾病和肺部疾病等并发症的风险更高，使RA管理更为复杂。

本研究旨在探讨老龄化人群中RA管理的进展与挑战。通过描述性分析，概述生物制剂应用以来患者人口学特征和治疗保留率的变化，最终明确需进一步改进的领域。

研究设计

Study design

本研究参与者来自日本FIRST注册库。研究分析了2003年8月至2023年12月的数据。符合美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）2010年RA分类标准且对一线治疗无应答的患者，进一步评估是否适合使用生物/靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）。

为评估RA管理的演变，根据日本关键b/tsDMARDs的引入时间，将研究期分为四个时代：时代1（TNF时代：2003年开始，包括英夫利西单抗和依那西普）、时代2（IL-6时代：2008年开始，包括托珠单抗、阿达木单抗及时代1的药物）、时代3（CTLA4时代：2010年开始，包括阿巴西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗聚乙二醇及时代1和2的药物）、时代4（JAK时代：2013年开始，包括托法替布、巴瑞替尼、沙利鲁单抗（Sarilumab）、吡西替尼、乌帕替尼、非戈替尼、ozoralizumab及时代1-3的所有药物）。

FIRST注册库是基于治疗的注册库，治疗转换被视为删失事件。在本研究中，“入组时分析”根据患者入组时接受的治疗方案分层，评估所有开始治疗的患者的结局。“符合方案分析”也根据初始治疗方案分层，但仅评估在每个时间点仍接受相同治疗的患者的结局。缺失数据未进行填补；但在入组时分析中，临床疾病活动度指数（CDAI）数据缺失的患者被视为无应答者。

研究结果

Results

RA治疗模式和患者特征的变化

共评估了3494例患者的5130例治疗（16,616人年）。

患者人口学特征发生显著变化（图1）。随着时间推移，开始或转换b/tsDMARDs时的年龄从2003年的51.9岁增至2023年的64.3岁，而估算肾小球滤过率（eGFR）从98.3ml/min降至73.7ml/min。合并症如肺部疾病（11.1%-36.2%）、脆性骨折（4.4%-20.8%）、肺炎病史（2.2%-11.1%）、恶性肿瘤病史（2.2%-13.1%）、主要不良心血管事件（MACE：2.2%-9.4%）和血栓形成（2.2%-4.0%）的患病率也增加，凸显RA患者特征的复杂性日益增加。在英夫利西单抗时代（2003-2004年，依那西普2005年获批前），联合使用MTX的比例为100%。但到2023年，这一比例逐渐降至67.2%，平均剂量从6.8mg/周增至11.4mg/周（2011年日本MTX获批剂量从8mg/周上调至16mg/周）。联合使用糖皮质激素（GC）的比例从66.7%显著降至21.1%。肺炎球菌和肺孢子菌预防用药从2008年起急剧增加，此后稳定在40%-50%左右。从RA发病到首次使用b/tsDMARDs的时间逐渐缩短，平均持续时间从119.8个月降至67.6个月，开始使用时的平均CDAI从31.9降至24.6（图1）。

图1 患者特征各方面的20年趋势：患者特征、合并症、RA疾病状态和预防措施

所有年龄组首次使用b/tsDMARDs的时间均缩短。然而，老年患者仍存在较长延迟，成人组和高龄老年人组之间差距约为3年。b/tsDMARDs初治患者和既往使用过b/tsDMARDs的患者的背景特征相当，仅疾病持续时间、骨折史和肺炎史存在差异。随着时间推移，IL-6Ri和CTLA4-Ig在老年患者中使用更频繁，而TNFi更常用于年轻患者。

TNFi组eGFR更高且MTX使用率更高，IL-6Ri和CTLA4-Ig组eGFR更低且MTX使用率更低。这可能反映了IL-6Ri和CTLA4-Ig作为单药治疗的疗效，适用于肾功能下降和/或不耐受MTX的患者。

总之，尽管患者群体老龄化且合并症增多，但b/tsDMARDs的使用更早且疾病活动度更低，反映出这些治疗的应用范围随时间扩大。

保留率趋势和停药原因

为进一步了解管理的演变，研究评估了60个月的药物保留率及不同停药原因（图2）。排除因缓解和其他原因停药的保留率从时代1到时代3逐渐下降，在时代4有所回升（图2）。疗效不佳是最常见的停药原因，随时间增加但在时代4有所改善。相反，感染导致的停药在时代1较高，在后续时代下降，在时代4达到最低（图2）。非感染性不良事件导致的停药在时代3前增加，在时代4下降（图2）。这些趋势表明，尽管保留率存在差异，但治疗管理的改善可能有助于后期时代更好的结局。

进一步分析将数据分为b/tsDMARDs初治组和既往使用组。两组随时间呈现相似趋势，保留率先下降后在时代4回升；但既往使用组的下降和回升更显著。既往使用组排除缓解和其他特定原因的全因停药率总体高于初治组，可能因疗效不佳所致。初治组因疗效不佳的停药在各时代相对稳定，而既往使用组在各时代差异显著，在时代4有显著改善。这些发现表明，既往使用组可能对不断扩大的治疗选择和不断发展的管理实践更敏感。

图2 四个时代b/tsDMARDs的5年药物保留率及停药原因

Kaplan-Meier曲线展示了特定的停药原因。这些图表比较了四个不同时期5年药物保留率的变化。感染相关数据包含一个嵌套版本，其y轴调整为[0.7–1.0]以获得更好的可视化效果。“其他原因”包括因社会经济因素、备孕、自行停药、患者要求、与类风湿关节炎（RA）无关的合并症以及与RA无关的死亡导致的停药。

合并用药对b/tsDMARDs保留率的影响

当按MTX和GC使用情况分层时，MTX与较少感染相关，而GC与较多感染相关。GC的影响在所有年龄组均明显，在老年组更显著。这强调了谨慎管理合并用药以优化患者结局的重要性。

药物特异性保留率

研究按时代分析了药物特异性保留率，时代3的保留率无明显差异，但时代4的保留率出现分化；时代4中，TNFi和CTLA4-Ig在b/tsDMARDs中的保留率较低（图3A）。IL-6Ri和CTLA4-Ig的保留率在时代4有所改善，而TNFi在2年内的保留率在时代3下降，在时代4进一步下降（图3B）。

图3 四个时代中不同类别b/tsDMARDs的5年保留率

A 展示了四个时代中b/tsDMARDs的保留率，每个图表代表一个特定时代，线条表示不同药物类别的保留率。B 展示了每个b/tsDMARD类别在四个时代中的保留率变化，每个图表代表一个特定药物类别，线条表示不同时代的保留率。

时代4的不同治疗之间患者背景存在差异，具体而言，TNFi更可能用于年轻、疾病持续时间较短且使用MTX的患者。相反，CTLA4-Ig和IL-6Ri倾向于用于老年患者，且常不联合MTX。值得注意的是，CTLA4-Ig常用于合并肺部疾病的患者。JAKi通常用作第二线或后续治疗，用于相对年轻的患者。在这些治疗策略下，时代4中TNFi和CTLA4-Ig的保留率较低，且均常因疗效不佳停药。此外，不同类别b/tsDMARDs的感染相关停药无显著差异。

MTX使用、年龄与b/tsDMARDs类别之间的关联

MTX使用总体与更高的LDA率相关，尤其是在高龄老年人组。在所有年龄组的MTX使用者中，TNFi的缓解率最高或第二高；然而，与其他b/tsDMARDs类别相比，TNFi单药治疗的缓解率最低。另一方面，MTX使用似乎不影响IL-6Ri、CTLA4-Ig和JAKi使用者的缓解率。

年龄与药物保留率的关系也因药物类别而异。高龄老年人组所有药物的LDA和缓解率总体低于年轻组。对于TNFi（图4A）和IL-6Ri（图4B），年龄与因疗效不佳停药之间无明显趋势。相反，使用CTLA4-Ig（图4C）和JAKi（图4D）的老年患者因疗效不佳停药的可能性更低。

总之，TNFi的缓解率良好，但在非MTX使用者中疗效较差，且在无效时停药。然而，CTLA4-Ig存在矛盾：尽管缓解率较低（尤其是老年患者），但仍继续治疗。这可能表明存在阻碍这些患者应用T2T策略的因素。

图4 时代4不同类别b/tsDMARDs按年龄组划分的5年药物保留率

Kaplan-Meier曲线展示了时代4中四个b/tsDMARD类别的5年药物保留率，并对三个年龄组进行了比较。每个子图分别展示了以下药物的保留率：A 肿瘤坏死因子抑制剂、B 白细胞介素-6受体抑制剂、C 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4 免疫球蛋白、D Janus激酶抑制剂。

功能结局和HAQ正常化

过去20年中，所有年龄组开始使用b/tsDMARDs时的健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）得分均呈下降趋势（图5A）。此外，尽管在此期间所有年龄组的HAQ-DI变化和HAQ-DI正常化（HAQ-DI≤0.5）总体改善（图5B、C），但成人组和高龄老年人组之间仍存在差距（通过趋势线计算的HAQ-DI正常化率：51.9% vs. 28.5%）。

图5 类风湿关节炎患者功能状态的20年趋势图

（A）使用b/tsDMARD时的健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）；（B）0至6个月的HAQ-DI变化；（C）6个月时HAQ-DI正常化（HAQ≤0.5）的情况。

研究讨论和结论

Discussion and Conclusions

研究显示，过去20年RA患者风险因素增加，包括年龄增长、合并症增多等，但b/tsDMARDs的不良事件导致停药减少，总体疗效提升，其中初治患者缓解率改善更明显，而既往用药患者无显著变化。

不同药物类别保留率存在差异，TNFi缓解率高但保留率下降，IL-6Ri和CTLA4-Ig保留率上升但缓解率较低，反映出达标治疗（T2T）在部分患者中应用的挑战。

功能改善方面，所有年龄组均有改善，但老年患者与年轻患者仍存在差距，凸显出对新药研发、早期干预、精准医疗及包括非药物干预在内的综合管理的需求，以应对未满足的治疗需求。

随着人口持续老龄化，需要更有效的平衡安全性的管理策略。新药研发和包括非药物干预在内的综合管理可能是可行的方法。

参考文献：

Sonomoto K, Nakayamada S, Tanaka H, Nagayasu A, Tanaka Y. Real-World Safety and Efficacy of Targeted Therapies in Rheumatoid Arthritis: A 5-Year, 5130-Case Follow-Up from FIRST Registry. Rheumatol Ther. Published online April 21, 2025.

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来源：医脉通风湿汇一点号