Pubmed GIST文献月评105期(Aug 2025)

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摘要:本期GIST月评检索了来自Pubmed 2025.07.26-2025.08.25的GIST相关文献,排除仅发表英文摘要与非英文论文,共20篇,其中中国学者发表论文12篇。本期文献数目较少,选择5篇进行解读,其中普纳替尼治疗GIST II期研究数据发表,大家可

又到开学季,每年开学季无论对学生还是老师,都是一个新的开始,孕育着新的希望!祝愿所有的老师和学生,研学社的各位老师和您们的学生们,开学快乐!

本期GIST月评检索了来自Pubmed 2025.07.26-2025.08.25的GIST相关文献,排除仅发表英文摘要与非英文论文,共20篇,其中中国学者发表论文12篇。本期文献数目较少,选择5篇进行解读,其中普纳替尼治疗GIST II期研究数据发表,大家可以阅读参考,另外,四川大学华西医院张波教授团队发表减瘤手术患者数据分析、郑州大学第一医院符洋教授发表影像组学研究文章,值得大家共同交流学习!

本期文献月评检索与标题首页排版编辑得到再鼎医学GI团队协助完成,并感谢范雯霏女士文字排版与刘丹博士的校审。

基础研究版块

1. 在黄芩素/壳聚糖修饰的氧化锌纳米颗粒基础上合成了金纳米颗粒,用于一锅法制备吡喃并[2,3-d]嘧啶类化合物,通过调控细胞周期基因表达抑制GIST进展⭐️⭐️⭐️

Decorated gold nanoparticles on baicalein/chitosan-modified zinc oxide nanoparticles for one-pot preparation of pyrano[2,3-d]pyrimidines and inhibiting the gastrointestinal stromal tumor progression by controlling the gene expression of the cell cycle

【摘要】:

在黄芩素/壳聚糖修饰的氧化锌纳米颗粒基础上合成了金纳米颗粒复合物(ZnO@CS-baicalein/Au NPs),并在GIST细胞系中对该复合物进行了检测。采用SEM、TEM、FT-IR、EDX、XRD、ICP-OES和元素映射分析对该纳米复合物进行了特征分析。在通过丙二腈、芳醛和巴比妥酸三组分反应合成吡喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的过程中,多相催化剂表现出优异的催化性能。此外,ZnO@CS-baicalein/Au NPs显示出良好的可循环使用性,在重复使用8次后依然保持催化活性,性能无明显下降。在暴露于ZnO@CS-baicalein/Au NPs后,癌细胞的活力降低,IC50值为109 ug/mL。通过检测mTOR通路,发现ZnO@CS-baicalein/Au NPs和黄芩素通过调控PI3K/Akt/mTOR通路影响ImGIST细胞的凋亡和增殖。ZnO@CS-baicalein/Au NPs和黄芩素可引起细胞凋亡并抑制细胞周期。ZnO@CS-baicalein/Au NPs可上调Bax、P53表达水平,引起LDH释放,降低Bcl2和pSTAT/STAT水平。ZnO@CS-baicalein/Au NPs和黄芩素处理ImGIST细胞后,S期细胞比例增加,而GO/G1和G2/M期细胞减少。因此,ZnO@CS-baicalein/Au NPs可能是一种有用的GIST治疗手段。

原单位:北京大学肿瘤医院;

现单位:北京大学深圳医院

高静研究员

【简评】:

第一次被一篇文章的“翻译”难住了,属于一看就懂,一翻译就卡壳,更倾向大家看英文版本容易理解。该文章是一篇纳米颗粒合成并对其进行特征鉴定和效能初步探索的文章,实话说,来深前笔者很少细细阅读纳米领域文章,来深后因为博后研究方向的涉及也了解了一些,总体感觉是合成纳米颗粒没有最好只有更好,可以做各种各样的改良修饰,该文章也是如此,在修饰的氧化锌纳米颗粒上,又合成了金纳米颗粒,也构成了该文的重要部分。至于作者在GIST细胞中的效能探索,笔者觉得仅是该文的一个补充,结果都在摘要里陈述,不再赘述。再谈一下读完该文的感受,文章共14个主图,很少有杂志有这么多主图的,且在细胞中的效能探索结果几乎都以柱状图形式展示,一个柱状图也是一个主图,两个柱状图也是一个主图,感觉有些分散,且结果呈现形式单一,譬如细胞凋亡、细胞周期、克隆形成等实验都无可视性图片,理论上应该提供。

2. 胃肠间质瘤中磷脂酶D活性依赖性的高尔基体内KIT滞留⭐️⭐️⭐️

Golgi retention of KIT in gastrointestinal stromal tumour cells is phospholipase D activity-dependent

【摘要】:

受体蛋白酪氨酸激酶KIT的组成性激活突变体是胃肠间质瘤(GIST)的主要病因。最近,我们发现,在生物合成运输过程中,KIT突变体(KITmut)滞留在高尔基体/反面高尔基体网络(TGN)中,并在此处激活下游分子。这种滞留依赖于磷脂酶Cγ2-蛋白激酶D2-PI4激酶IIIβ(PLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ)途径,KITmut在高尔基体/TGN处激活该途径。激活的级联异常地募集高尔基定位的γ适配素ARF结合家族蛋白1(GGA1)和衔接蛋白-1(AP-1)复合体的γ-亚基,导致KITmut滞留在高尔基体/TGN中。然而,包括该途径介导因子和效应因子在内的确切机制尚不清楚。在人类中,磷脂酸生成酶-酶磷脂酶D1(PLD1)和PLD2是已知的PKD下游蛋白。在PLD抑制剂CAY10594存在的情况下,KITmut从高尔基体/TGN中释放出来,随后在溶酶体中降解,导致信号失活。敲除实验表明,PLD2在KITmut滞留中起作用。KITmut通过PKD2,而不是PI4KIIIβ,激活PLD2,以保持其在高尔基体/TGN的滞留。AP-1复合体γ-亚基与GGA1的关联也依赖于PLD活性。因此,KIT-PLCγ2-PKD2通路分别激活PLD2和PI4KIIIβ,以招募AP-1复合体γ-亚基和GGA1。总的来说,这些结果表明KITmut的滞留依赖于GIST细胞中PLCγ2-PKD2-PLD2级联的激活。

天津肿瘤医院病理科

孙燕教授

【简评】:

与正常的KIT不同,在GIST细胞中,KITmut在生物合成过程中滞留在高尔基体/反面高尔基体网络(TGN)区域,并在此处激活下游分子。本研究探索了导致KITmut在细胞内的滞留机制,KITmut通过PLCγ2-PKD2途径分别激活PLD2和PI4KIIIβ,酶产物PI4P和磷脂酸在促进GGA1与AP1的结合中起着直接或间接的作用,进而促进KITmut在高尔基体/TGN的滞留。PLD2通过将突变体捕获在高尔基体/TGN中来维持KITmut不受控制的生长信号传导,通过抑制PLD可以导致KITmut从高尔基体/TGN区域释放出来,随后在溶酶体降解,导致下游信号失活。

该研究为PLD2在GIST生长中的作用提供了新的见解。此外,从临床角度来看,现有的KITmutGIST的各线治疗药物均属于酪氨酸激酶抑制剂,而该研究则是从KITmut在高尔基体/TGN区域的滞留入手,通过从信号平台释放KITmut,为GIST治疗提供了一种新策略。虽然PLD抑制剂可以显著促进KITmut从高尔基体/TGN区域释放出来,导致下游信号失活;但可能由于脱靶效应,PLD抑制剂未能很好的抑制伊马替尼耐药细胞中KITmut在高尔基体滞留的问题。

影像板块

1. 整合临床-影像组学-深度学习特征的机器学习模型可准确预测原发性胃肠道间质瘤的术后复发和转移⭐️⭐️⭐️

A machine learning model integrating clinical-radiomics-deep learning features accurately predicts postoperative recurrence and metastasis of primary gastrointestinal stromal tumors

【摘要】:

目的:原发性胃肠道间质瘤(GISTs)术后复发或转移的预测仍是临床难点。本研究旨在基于临床深度学习影像组学模型(CDLRM)制定个体化临床随访策略,如缩短高危患者随访间隔或延长药物治疗周期。

方法:收集来自两个独立中心的原发性GIST临床数据,以术后复发或转移作为研究终点。基于筛选特征构建九种机器学习模型,通过计算曲线下面积(AUC)评估性能,最终建立具有最佳预测效能的CDLRM模型。分别绘制决策曲线(DCA)与校准曲线,并将模型应用于高恶性潜能组与低恶性潜能组,通过比较两组DCA性能进一步探索最优临床应用场景。

结果:共纳入526例患者(男性260例,女性266例),平均年龄62岁。CDLRM在训练集、外部验证集和合并集中的AUC值分别为0.999、0.963和0.995。校准曲线显示验证队列中预测概率与实际观测概率高度一致。亚组DCA结果表明,该模型在高恶性潜能人群中具有更高临床价值。

结论:CDLRM有助于未来制定个性化治疗方案,并改善高复发或转移风险患者的随访管理。本模型利用CT影像特征(包括影像组学特征与深度学习特征)结合临床数据,可准确预测原发性GIST患者术后复发及转移,对临床决策制定具有辅助作用。

中国科学院大学附属肿瘤医院结直肠外科

朱玉萍教授、刘卓教授

【简评】:

该CDLRM模型整合的Ki-67指数、手术方式、边缘类型、肿瘤形态、生长模式、浸润情况、瘤内变性、CT强化模式、改良NIH风险分层及核分裂象等特征,均与复发转移显著相关,该发现与既往研究一致。同时随着临床实践的进步,深度学习与影像组学已成为颇具前景的研究工具,该研究整合这两种技术,从多视角提取特征,并运用机器学习方法构建CDLRM模型,旨在预测口服伊马替尼术后患者的复发转移风险,有一定的价值。同时该研究涵盖了两家独立单位的数据,是目前常用的人工智能模型的研究方式,但从样本量来说并不是很大,中心数也不够多,所以在有些数据方面,比如肿瘤大小与危险度的关系、手术方式与危险度的关系,存在与既往认知不同的情况,可能与数据偏移相关,同时由于不同的中心,可能存在CT影像参数不一致,所以需要更高的一致性数据源对于此类模型是至关重要。该模型展现出令人满意的预测性能,是一种非常值得学习的研究方式,如果小伙伴们能集合多中心的数据,哪怕是平扫的CT影像学与预后等的判断可能也能做出不错的结果,同时该研究缺少了基因检测的相关结果,对于现行基因检测作为GIST精准治疗的关键,可纳入其中,也许对结果的判断会有更大的意义。

外科版块

1. 接受细胞减灭术治疗的转移性胃肠道间质瘤的预后因素:一项回顾性队列研究⭐️⭐️⭐️

Prognostic factors for metastatic gastrointestinal stromal tumors treated with cytoreductive surgery: a retrospective cohort study

【摘要】:

背景:对于接受酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的转移性胃肠道间质瘤(GISTs)患者,细胞减灭术(CRS)可能带来获益。然而,关于接受CRS治疗的转移性GISTs患者的预后因素,目前证据尚不充分。

方法:本研究回顾性分析了2014年4月至2023年12月期间在四川大学华西医院接受TKIs治疗后行CRS的转移性GISTs患者。我们收集了患者的临床病理特征和生存数据,并通过Cox风险比例模型和Kaplan-Meier方法进行生存分析。

结果:最终纳入73例接受CRS的转移性GISTs患者。手术时使用的TKI治疗包括伊马替尼(n=53,72.6%)和后线TKIs(n=20,27.4%)。根据手术时对TKI的反应状态,30例(41.1%)为疾病缓解(RD),17例(23.3%)为单病灶进展(UP),26例(35.6%)为多病灶进展(MP)。中位随访时间为31个月。多因素Cox分析显示,多病灶进展(MP)(HR 2.406,p=0.025)、R2切除(HR 2.532,p=0.023)以及有丝分裂像数≥5/50 HPFS(HR 2.687,p=0.022)是PFS较差的独立危险因素;而R2切除也是OS较差的独立危险因素(HR 5.202,p=0.039)。在亚组分析中,影像学反应、切除范围和有丝分裂像数是接受伊马替尼治疗患者的预后因素,但对接受后线TKIs的患者则无显著预测价值。术后并发症发生率为9.6%,其中III级及以上并发症发生率为4.1%。

结论:对于接受伊马替尼治疗的转移性GISTs患者,非多病灶进展(非MP)、R0/R1切除以及有丝分裂像数

四川大学华西医院胃肠外科 张波教授

【简评】:

转移性GIST患者的预后因素一直存在争议,特别是关于细胞减灭术(CRS)的作用和适用人群。既往研究提示CRS对局部进展或寡转移患者可能获益。本研究回顾了73例接受CRS的转移性GISTs患者,旨在探讨其预后因素。研究发现,在接受伊马替尼治疗的非多病灶进展(非MP)患者中,CRS显著改善了患者的PFS和OS,中位PFS在完全缓解(RD)/单病灶进展(UP)组可达45/41个月,而MP组仅为12个月。在接受伊马替尼治疗的转移性GIST中,非多灶进展(非MP)、R0/R1切除及有丝分裂像数

药物版块

1. 泊那替尼(或普纳替尼)在伊马替尼治疗失败或不耐受转移性胃肠间质瘤患者的2期研究(POETIG试验)⭐️⭐️⭐️⭐️

Phase 2 trial of ponatinib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor following failure or intolerance of prior therapy with imatinib (POETIG trial)

【摘要】:

目的:胃肠道间质瘤中,KIT的ATP结合口袋(ATP-binding pocket, AP)或活化环(activation loop, AL)内的二次突变导致伊马替尼耐药。泊那替尼(Ponatinib,又称普纳替尼)在体外对KIT继发性AL突变和门控突变T670I具有活性拮抗作用。我们对既往接受治疗的KIT突变GIST患者进行低剂量(30mg)泊那替尼的安全性、活性和抑制作用评估。

患者与方法:POETIG是一项多中心2期试验,针对伊马替尼(队列A:KIT V654A-,队列B:KIT V654A+)或至少接受伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼(队列C)治疗后进展的晚期不可切除GIST患者。主要终点是16周时的临床获益率(clinical benefit rate, CBR)(mRECIST1.1评估)。研究分析了循环肿瘤DNA(ctDNA)中的V654A和T670I突变,并使用GIST细胞系在信息学和体外对泊那替尼进行表征及分析。

结果:共纳入46名患者,中位随访时间为1.3年。队列A+B的16周CBR为5/19(26.3%),中位无进展生存期(mPFS)为2.1个月;而队列C的16周CBR为9/27(33.3%),mPFS为3.4个月;其中队列A+B有4名,队列C有5名患者的反应时间>6个月。这些患者具有外显子11和/或T670I突变的特征。4/46名患者发生心血管事件,最常见的G3/4副作用是高血压、GGT/脂肪酶升高、腹痛和感染。通过细胞系筛选和结构建模再现并解释了临床观察结果。

结论:尽管本研究没有达到主要终点,但研究发现低剂量泊那替尼在亚组人群中可提供临床获益,且毒性可控。在携带原发性外显子11突变和/或T670I、外显子17/18继发耐药突变患者中可能可从泊那替尼治疗中获益。

临床研究注册号:NCT03171389;AIO-STS-0115/ass

中山大学附属肿瘤医院

伍小军、李伟豪

【简评】:

大多数GIST患者携带KIT突变,虽然一线TKI(伊马替尼)有效,但绝大部分患者最终会出现耐药。耐药突变主要分为两类:ATP 结合口袋(AP)突变与活化环(AL)突变。我们所熟知的,舒尼替尼对 AP 突变敏感,瑞派替尼对AL突变敏感,但两者均无法同时抑制这两类突变,因此一线治疗耐药的晚期患者常常面临快速疾病进展。部分患者甚至出现AP/AL的复合突变,导致高度耐药。因此,覆盖复合突变谱的新型TKI成为研究的重点和难点。泊那替尼(Ponatinib,又称普纳替尼)是一种第三代II型多靶点TKI(酪氨酸激酶抑制剂),可稳定KIT的非活性构象,覆盖所有已知的单一、治疗耐药性突变,包括T315I突变。此外,还对其他多个靶点如VEGFR、PDGFR、FGFR等有一定的抑制作用。泊那替尼的研发初衷也是为了解决慢性髓性白血病CML治疗中普遍存在的耐药性问题,目前取得的适应征是用于复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者。体外研究表明,其对KIT第17/18外显子(AL)突变和第14外显子T670I gatekeeper(AP)突变均具有抑制作用。然而,既往研究采用45 mg/天的标准剂量,心血管闭塞事件发生率较高,限制了临床应用。因此,本研究使用了降低药物用量的设计(30 mg/天),旨在评估低剂量泊那替尼在既往治疗失败的KIT突变GIST患者中的安全性、抗肿瘤活性及其对AP/AL复合突变的抑制谱。

然而,理想很丰满,现实很骨感。尽管使用低剂量使得AE更为可控,但是二线治疗的队列A+B仅有2.1个月的mPFS,三线之后的队列C也仅有3.4个月。仅有9例患者的治疗响应时长大于6个月,主要为KIT Exon 11突变或T670I突变者;ORR率仅有5.3%(A+B)和3.7%(C)。于是,研究者更进一步地对不同KIT突变类型的亚组人群进行分析,发现T670I突变患者对比V654A突变患者mPFS得到显著延长(13个月 vs 2个月)。在体外的GIST细胞系实验也同样证实,泊那替尼对Exon 11、Exon 17/18突变及T670I突变敏感,对Exon 9单突变、Exon 13突变(如V654A)及AP/AL复合突变耐药。

其中的具体耐药机制是什么?研究者进一步通过分子结构相互作用的信息学分析进行阐明,这一步也是本研究虽是阴性结果仍能发表在Clinical cancer research上的主要原因和亮点之一。首先通过叠合泊那替尼与伊马替尼,直观展示两者核心差异:①泊那替尼特有的炔基连接子线性结构,可绕过 gatekeeper 突变(如 T670I)造成的空间障碍;②CF3基团使其得深入激酶“后口袋”(back pocket),增强结合亲和力。伊马替尼通过氢键与野生型KIT的Thr670结合,这是其有效抑制的基础。Thr670体积小,允许药物进入ATP结合口袋。当发生T670I突变时,Ile670侧链与伊马替尼发生空间冲突,导致结合失效。而泊那替尼的炔基连接子线性结构可以避开Ile670,维持有效结合。同时,CF3基团嵌入激酶“后口袋”,与疏水残基 I653、L783、I808 形成稳定相互作用,将激酶锁定在非活性构象(DFG-out),从而抑制其活性。激活环(AL)和 αC-螺旋移动显著(>5 Å),但 CF3基团与其相互作用的残基(I653、L783、I808)位置几乎不变。泊那替尼的CF3基团如同“锚点”,无论激酶如何构象变化,均能维持结合稳定性。研究者通过结构生物学手段,完整阐释了泊那替尼如何绕过 gatekeeper 突变(T670I)并稳定抑制激酶活性,为前文中观察到的“T670I 突变患者显著获益”提供了分子层面的直接证据。

总的来说,POETIG试验虽未达到主要终点,但结合ctDNA、结构生物学和细胞实验,提供了从“基因型”到“表型”再到“结构机制”的完整证据链,首次明确了泊那替尼在特定KIT突变(T670I/Exon 11)GIST患者中的潜在治疗价值,为精准医学时代下的GIST后线治疗提供了关键循证依据,同时也再次验证了ctDNA在GIST动态监测和疗效预测中的应用潜力。期待未来有更多针对AP/AL复合突变的更高效、低毒的药物的研发及临床研究的开展。

关于GIST一线伊马替尼治疗耐药问题一直是研究热点和提高患者预后的临床突破口,我们团队近20年来临床中也观察到耐药的GIST患者加用榄香烯后临床有效率达42%,甚至观察到有达到CR的病例,通过使用榄香烯诱导耐药GIST铁死亡提高伊马替尼治疗敏感性的研究也在本月正式发表在Clinical and Translational Medicine(DOI: 10.1002/ctm2.70438),期待进一步的研究进展。

文献列表

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Transrectal endoscopic resection of intraperitoneal gastrointestinal stromal tumor facilitated by incidental segmental absence of intestinal musculature

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The School of Medicine, Nankai University, Tianjin, China.

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Gastrointestinal stromal tumor with secondary thrombocytosis: a case report of a high-risk patient

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Development and validation of an intraoperative perforation prediction scoring system for endoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumors

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Endoscopic full-thickness resection of an esophageal gastrointestinal stromal tumor without creation of a submucosal tunnel

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Prognostic factors for metastatic gastrointestinal stromal tumors treated with cytoreductive surgery: a retrospective cohort study

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Decorated gold nanoparticles on baicalein/chitosan-modified zinc oxide nanoparticles for one-pot preparation of pyrano[2,3-d]pyrimidines and inhibiting the gastrointestinal stromal tumor progression by controlling the gene expression of the cell cycle

Junchen Ye 1, Qian Shuang 1, Ke Wu 1, Yuzhi Nan 1, Wentao Liu 1, Aixiao Lu 2, Lingjun Kong 2, Jiajun Wu 2, Boling Zhang 2, Xiaolei Hou 2, Shanshan Li 2, Huifang Zhang 3, Lina Zhang 1, Yang Li 1, Ying Wang 1, Hongbo Guo 4

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Incidental Gastric and Omental Gastrointestinal Stromal Tumors During One Anastomosis Gastric Bypass, A Case Report and Literature Review

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Association of recurrence with patient and tumor factors in gastrointestinal stromal tumors of small intestine: A single-institutional retrospective study

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Combined treatment of a giant duodenal gastrointestinal stromal tumor: A case report

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Clinic for Digestive Surgery, University Clinical Centre of Serbia, Koste Todorovica Street, No. 6, 11000 Belgrade, Serbia.

来源:北大肿瘤医院消化内科

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