摘要：一项里程碑式的研究以前所未有的规模和精度，绘制出了贯穿人类整个成年生命周期的DNA甲基化变化图谱，为理解衰老这一根本生命过程提供了迄今为止最清晰的分子视角。这项研究不仅揭示了人体不同器官以迥异的步调走向衰老，还首次识别出了一组跨越多种组织的通用衰老生物标志物，

信息来源：doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-02735-z

一项里程碑式的研究以前所未有的规模和精度，绘制出了贯穿人类整个成年生命周期的DNA甲基化变化图谱，为理解衰老这一根本生命过程提供了迄今为止最清晰的分子视角。这项研究不仅揭示了人体不同器官以迥异的步调走向衰老，还首次识别出了一组跨越多种组织的通用衰老生物标志物，为开发旨在延缓甚至逆转衰老过程的全新干预疗法开辟了激动人心的道路。

这项由澳大利亚墨尔本莫纳什大学的尼尔·艾农（Nir Eynon）教授团队领导的研究，以预印本形式发布，其成果构建了一幅详尽的“衰老表观遗传图谱”。该图谱的诞生，标志着衰老研究从单纯测量“生物年龄”的“表观遗传时钟”阶段，迈向了深入探索衰老根本驱动机制的新纪元。它所揭示的分子靶点，预示着未来医学的重大转变——从被动治疗心脏病、肝病等单一老年疾病，转向主动干预衰老本身。

衰老，作为生命最复杂的谜题之一，其可见的体征——皮肤的皱纹、器官功能的衰退——背后隐藏着深刻的分子层面变化。在这些变化中，表观遗传学扮演了核心角色。表观遗传，意为“在遗传之上”，是指在不改变DNA序列本身的情况下，通过化学修饰来调控基因的“开”与“关”。DNA甲基化是其中最重要、研究最深入的一种机制，它通过在DNA的特定位点（通常是胞嘧啶碱基）添加或移除一个微小的甲基基团，来精确地控制基因的表达。

随着年龄的增长，这套精密的调控系统会逐渐失准。甲基化的模式变得越来越不稳定，导致一些本应沉默的基因被异常激活，而一些维持细胞正常功能的关键基因则可能被错误地关闭。这种表观遗传的“噪音”累积，被认为是驱动器官功能下降和年龄相关疾病风险增加的核心因素。

过去十年，科学家们利用DNA甲基化模式开发出了所谓的“表观遗传时钟”，这种工具能够比实际年龄（即年代年龄）更准确地衡量个体的生物学年龄。然而，这些时钟虽然能“报时”，却无法解释时间流逝背后的机制，也未能回答一个根本问题：不同组织和器官的衰老过程是同步的，还是遵循着各自独立的时间表？艾农教授团队的这项研究，正是为了填补这一关键的认知空白。他们通过对涵盖18岁至100岁年龄段、涉及17种不同人体组织的超过1.5万份样本进行荟萃分析，以前所未有的广度和深度，系统性地描绘了人类衰老的表观遗传全景。

该研究最引人注目的发现之一，是证实了人体不同组织的衰老速率存在显著差异。研究人员发现，不同组织的基础DNA甲基化水平差异巨大，从宫颈的35%到视网膜的63%，跨度极大。更重要的是，随着年龄增长，这些甲基化模式的变化轨迹也各不相同。

数据显示，视网膜和胃等组织似乎是“快速衰老者”，它们积累与年龄相关的DNA甲基化变化的速度，远超宫颈或皮肤等“慢速衰老者”。这一发现为我们长期以来观察到的现象——例如视觉和消化系统功能往往较早出现衰退——提供了强有力的分子层面的解释。

更有趣的是，研究还颠覆了一个普遍的假设。虽然绝大多数组织的DNA甲基化水平会随着年龄的增长而整体增加（即高甲基化），但骨骼肌和肺部却呈现出相反的趋势，它们的甲基化水平随着衰老反而会更多地丢失（即低甲基化）。该研究的合著者、莫纳什大学的马克斯·雅克（Macsue Jacques）博士指出：“每种组织都会发生不同的变化。”这表明，衰老并非一个统一、单向的全局过程，而更像是一场由不同器官根据自身独特的生理节奏所演奏的“独奏会”。这种组织特异性的衰老模式，对于未来开发针对特定器官（如肌肉萎缩或肺功能下降）的精准抗衰老疗法具有重要的指导意义。

尽管不同组织的衰老路径各异，但研究团队的目标是找到潜藏在这些差异之下的“共同衰老机制”。通过对每个组织基因组中超过90万个甲基化位点进行精细筛选，他们成功锁定了一批在多种组织中都表现出强烈衰老特征的基因，这些基因堪称衰老的“通用密码”。

其中，多个发育调控因子，如HDAC4和HOX基因家族，被证实是强效的衰老生物标志物。这些基因在胚胎发育时期扮演着构建身体蓝图的关键角色，但随着年龄增长，其甲基化失调会导致细胞功能紊乱，这恰恰印证了衰老在某种程度上是发育程序的失控性延续。

另一个被识别出的关键基因是MEST，该基因的甲基化变化与糖尿病和肥胖症密切相关，而这两者本身就是公认的衰老加速器。这一发现清晰地构建了表观遗传变化、代谢性疾病与系统性衰老之间的分子桥梁。

然而，研究中最具突破性的发现，可能要属原钙粘蛋白γ（PCDHG）基因家族。研究人员发现，该基因家族的进行性高甲基化（即甲基化水平异常升高），是驱动多个不同器官衰老过程的一个核心因素。此前的独立研究已经证实，PCDHG基因的高甲基化与大脑白质的减少有关，而脑白质减少是认知能力加速衰退的一个重要标志。这项新研究则将其影响范围从大脑扩展到了全身多个器官，暗示PCDHG或许是连接中枢神经系统衰老与其他器官衰老的关键分子枢纽，也使其成为一个极具吸引力的全身性抗衰老干预靶点。

这份详尽的表观遗传图谱，不仅仅是一份描述性的科学文献，它更是一个功能强大的资源库，旨在加速探索衰老的核心分子机制，并推动抗衰老疗法的研发。雅克博士展望道，这份图谱提出了一个诱人的可能性：我们可以从被动地治疗单一的衰老相关疾病，转向主动地治疗衰老本身。

正如英国伯明翰大学的分子生物学家若昂·佩德罗·马加莱斯（Joao Pedro Magalhaes）所评价的：“我认为这是了解衰老的宝贵资源。据我所知，这项跨器官甲基化数据荟萃分析是迄今为止规模最大的此类资源。”

研究团队的工作已经开始揭示生活方式干预如何影响衰老。艾农教授参与的前期研究表明，规律的体育锻炼与人类骨骼肌中更“年轻”的甲基化模式相关。他表示：“几乎没有身体组织不受运动的影响。”借助这份新的全身图谱，科学家们将能够建立更精确的模型，来解释运动、饮食和睡眠等因素如何通过改变全身组织的表观遗传通路，从而在生物学层面让我们保持年轻。

当然，正如德国耶拿弗里茨·利普曼研究所的表观遗传学家霍尔格·比尔霍夫（Holger Bierhoff）所指出的，尽管这项研究规模空前，但其分析的90万个位点相对于人类基因组中约3000万个潜在的表观遗传位点而言，仍只是冰山一角。此外，该研究作为预印本，其结论仍有待于严格的同行评审。

尽管如此，这项工作无疑为衰老研究领域投下了一块巨石。它所提供的“衰老路线图”不仅极大地加深了我们对生命进程的理解，更重要的是，它为人类寻找健康长寿的钥匙，指明了充满希望的分子路径。未来，基于这份图谱开发的药物或疗法，或许能够靶向衰老的通用密码，让我们不仅活得更长，而且在更长的生命里保持健康与活力。

来源：人工智能学家