ROS1融合阳性肺癌新药临床试验：靶向药他雷替尼/Taletrectinib

摘要：他雷替尼胶囊（商品名：Ibtrozi/达伯乐，英文通用名：Taletrectinib，代号：DS6051b/AB-106）是一款口服、强效、选择性、新一代的ROS1抑制剂，能够穿越血脑屏障。它主要用于治疗NSCLC患者，特别是那些ROS1基因融合阳性的患者。他

他雷替尼胶囊（商品名：Ibtrozi/达伯乐，英文通用名：Taletrectinib，代号：DS6051b/AB-106）是一款口服、强效、选择性、新一代的ROS1抑制剂，能够穿越血脑屏障。它主要用于治疗NSCLC患者，特别是那些ROS1基因融合阳性的患者。他雷替尼的开发旨在解决现有ROS1抑制剂的耐药性问题，并且能够穿透血脑屏障，对脑转移的患者也显示出疗效。

此前，2024年12月，他雷替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于经ROS1-TKI治疗后进展的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

2025年6月，Nuvation Bio公司（葆元医药于2024年4月被Nuvation Bio收购）宣布，他雷替尼获美FDA批准上市，用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者。

试验类型：对照试验（VS 安慰剂）

适应症：术后ROS1融合阳性非小细胞肺癌（辅助治疗）

用药周期

Taletrectinib的用法用量：400mg QD ，给药方式：口服（200mg胶囊），餐前至少2小时或餐后至少2小时。

入选标准

1、根据肺癌的肿瘤、淋巴结、远处转移（TNM）分期系统（美国癌症联合委员会 [AJCC] 癌症分期系统，第9版），存在经组织学证实的、病理分期为IB期、II期或IIIA期的NSCLC。

2、通过在CLIA认证的当地实验室或同等诊断实验室采用经验证的检测，在原发肿瘤组织或液体活检样本中证实具有ROS1重排。分子检测包括聚合酶链反应、二代测序、荧光原位杂交或免疫组化检测。

3、有足够的组织可用于前瞻性中心实验室确证性检测（最低要求参见研究相关手册）。随机前需要中心实验室检测确认阳性。注：如果当地检测方法与中心实验室检测方法相同，且当地检测是在CLIA认证的实验室或当地同等实验室进行的，则不需要进行前瞻性中心实验室确认，但仍必须提供肿瘤组织用于其他生物标志物研究。

4、年龄≥18岁（或当地法规要求的≥20岁）。

5、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。

6、因IB期、II期或IIIA期NSCLC接受过治愈性局部区域根治性手术。所有手术切除的切缘必须为肿瘤阴性。可通过开放式或电视辅助胸腔镜手术（VATS）技术完成手术切除。

7、如果未接受过辅助化疗，则手术需在随机分配前≥4周但不超过16周进行且完全恢复（包括伤口完全愈合）。如果已接受过辅助化疗，手术必须在随机分配前≥4周但不超过30周进行。对于接受过术后辅助化疗的受试者，最后一次化疗药物也必须在随机前至少7天给予。所有化疗相关毒性必须在随机分配前已恢复至基线或≤1级（根据CTCAE v5.0）。注：如果研究者认为>1级脱发或2级周围神经毒性可能不可逆且与化疗相关，则允许纳入这类受试者。

8、器官功能良好，符合以下标准：a. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）：≤3.0×正常值上限（ULN）。b. 血清总胆红素：≤1.5×ULN（Gilbert综合征受试者≤3.0×ULN）。c. 中性粒细胞绝对计数：≥1500/μL。d. 血小板计数：≥100,000/μL。e. 血红蛋白：≥9.0g/dL。f. 根据Cockcroft-Gault公式计算的估计肌酐清除率≥30mL/min，计算公式如下：肌酐清除率={[（140-年龄）×体重]/（72×血清肌酐）}×0.85（如果是女性）。

9、对于所有有生育能力的女性（WOCBP），必须在开始研究药物治疗前7天内获得妊娠试验阴性结果。无生育能力的女性受试者必须至少满足以下标准之一：a. 达到绝经状态，定义为：至少连续12个月停止正常月经，且无其他病理或生理原因；可通过确认血清促卵泡激素水平来确认绝经状态。b. 接受过记录在案的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术。c. 存在经医学证实的卵巢衰竭。所有其他女性受试者（包括输卵管结扎的女性受试者）均被视为WOCBP。

10、符合以下任一标准的男性和/或女性：a. 男性（无论是否进行手术绝育 [输精管切除术]）：同意在研究药物给药期间和研究药物末次给药后至少90天内使用有效的避孕方法，或同意完全禁欲。b. WOCBP必须同意从知情同意日期起至研究药物末次给药后45天内同时使用两种高效避孕方法或同意完全禁欲。还应记录使用激素药物避孕的情况。

11、受试者愿意并能够提供书面知情同意。

12、受试者愿意并能够遵守研究计划访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。

排除标准

1、既往接受过以下一种或多种抗肿瘤治疗：

a. 当前肺癌的术后放疗或计划性放疗。注：允许新辅助放疗，但必须在随机前至少4周完成。

b. 除标准术后含铂双药化疗以外的任何用于治疗NSCLC的辅助抗肿瘤治疗（包括试验性治疗）。受试者应接受不超过4个周期的含铂双药治疗方案。注：允许使用辅助免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，但受试者应接受不超过4个周期的 ICI，并且在随机时，距离ICI末次给药至少有12周的洗脱期。任何既往免疫相关毒性（如免疫相关肝炎、结肠炎或肺炎）必须在随机分配前完全恢复。

c. 允许使用新辅助化疗联合或不联合ICI治疗。如果在随机时距离完成ICI治疗已经≥12 周，则既往接受过ICI治疗的受试者有资格参加本研究。任何既往免疫相关毒性（如果给予ICI），如免疫相关肝炎、结肠炎或肺炎，必须在随机分配前完全恢复。

d. 随机前4周以内接受过大手术（包括手术切除原发肿瘤，但不包括放置血管通路输液港）。

e. 原发肿瘤肺段切除术或楔形切除术，而非完全切除术。注：针对肿瘤> 3至≤4cm且无脏层胸膜或中央型侵犯的T2aN0M0 IB期患者，允许进行此类局限性切除术。

2、随机前6个月以内接受过针对NSCLC以外的任何疾病的任何试验性治疗。注：任何暴露于与NSCLC相关的试验性治疗，根据排除标准1b进行排除。

3、存在与表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的共突变。

4、其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经根治性治疗的原位癌或其他经根治性治疗且治疗结束后无疾病证据>3年且主管医生认为既往恶性肿瘤无实质性复发风险。

5、随机前3个月内具有临床意义的心血管疾病：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周血管内治疗、心力衰竭或脑血管疾病，包括短暂性脑缺血发作。

6、已知患有控制不佳的高血压病史。高血压受试者应在入组研究时接受相关治疗，以控制血压。

7、患有≥2级（CTCAE v5.0）的持续心律失常、任何CTCAE级别的控制不佳的房颤、经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）>470毫秒、症状性心动过缓

8、患有活动性和具有临床意义的细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）；或已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合征相关疾病。请注意，本研究中允许存在以下例外情况：a. 接受抗HCV或HIV治疗且在随机前至少4周未检测到病毒载量的受试者。b. 既往患有或已消退的HBV感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc] 且不存在乙型肝炎表面抗原 [HBsAg]）的受试者；或c. 处于非活动性HBV携带者状态（定义为HBsAg阳性，ALT和AST正常，且血浆中HBV DNA

9、目前患有或曾经患有需要类固醇治疗的间质性肺疾病（ILD）、药物相关性肺炎或放射性肺炎。

10、随机分配前14天内食用或使用已知为强效细胞色素P450（CYP）3A诱导剂或抑制剂的食物或药物。（有关强效诱导剂和抑制剂示例，请参见表9。）

11、处于妊娠或哺乳期。

12、已知或疑似对taletrectinib/安慰剂或其辅料过敏。辅料包括甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠。

13、患有吸收不良综合征或其他胃肠道疾病或可能影响口服研究药物吸收的疾病。

14、患有研究者认为可能损害受试者安全或干扰药物安全性评估的任何病症或疾病。

研究中心

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