HER2阳性（HER2+）乳腺癌细胞对中枢神经系统具有侵袭倾向，导致约30-55%的HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移[1]，显著影响对患者的生存期和生活质量。HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗，包括局部定向治疗如神经手术切除或立体定向放疗和全脑放疗。目前EANO-ESMO指南推荐，对整体状态良好的无症状或症状轻微的HER2+转移性乳腺癌脑转移患者可考虑进行系统性治疗，以延迟全脑放疗的使用[2]。治疗脑转移的挑战之一，在于血脑屏障导致颅内外的药物递送不一致，因此颅内与颅外对抗HER2治疗药物的敏感性存在显著差异[1]。这个问题在预防脑转移方面尤为突出，尽管现有治疗方案可有效降低早期阶段HER2+乳腺癌颅外转移的发生风险，但中枢神经系统作为首次复发部位的比率却并未减少[3]。基于上述背景，由德国、法国、意大利、英国、比利时和澳大利亚等国家组成的脑转移预防共识专家委员会对近年有关HER2+乳腺癌脑转移预防和治疗的相关文献进行收集和系统评估，并初拟共识声明，通过专家组投票确定达成一致的专家共识。专家投票最终达成34条共识声明，囊括脑转移一级和二级预防的定义、筛查流程、症状和治疗疗效评估以及预防脑转移的发生和进展[4]摘要：HER2阳性（HER2+）乳腺癌细胞对中枢神经系统具有侵袭倾向，导致约30-55%的HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移[1]，显著影响对患者的生存期和生活质量。HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗，包括局部定向治疗如神经手术切除或立体定向放疗和全脑放疗。目前EANO-
共识专家委员会通过Delphi流程（招募委员、文献筛选、起草声明、投票决议、二次调查）形成HER2+乳腺癌脑转移的预防与治疗策略共识。通过检索Pu脑转移ed数据库筛选出：1）2013年1月至2023年2月发表的关于HER2+乳腺癌伴或不伴脑转移的临床试验、临床前研究、综述和荟萃分析文献；2）2018年至2022年的美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中相关的大会摘要。经筛选的文献由专家委员会进行证据等级评级以参考用于生成研究问题，这些问题经过指导委员会的同意后形成初步共识和专家组调研内容，从而收集专家组的调研评分，评分一致性75%以上的表示达成共识。之后，专家组进行共识讨论会，对调研投票65%-75%之间的内容进行修改并现场再投票，调研投票＜65%的内容讨论如何进行共识声明的调整，而调研投票≥75%的内容则无需再进行讨论。
专家委员会由联合主席(2名)、指导组成员（10名）、共识撰写者（61名）和患者代表（1名）共同组成，成员来自参与治疗、诊断或管理HER2+乳腺癌脑转移患者的各种科室，如肿瘤内科、放射科和神经内科等。专家委员会最终筛选出585篇研究文献，78篇大会摘要。通过2轮讨论会，依据HER2+乳腺癌脑转移的预防与治疗方案，提出4个关键性问题，然后起草共识声明，随后由预防策略专家委员会成员对草案修改与投票，最终筛选出34条达成共识的声明。共识内容被分为如下7个方面：
HER2+乳腺癌脑转移预防的定义是什么？
EANO-ESMO2021指南指出，治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的主要目标为预防或延迟神经功能的恶化、延长生存期和保持良好的生活质量[2]。然而，脑转移诊断的时间间隔为多长，可判定为是可接受的推迟脑转移，从而定义脑转移预防概念，目前还没有明确的指导，这在不同文献中不一致。因此，共识指出6条HER2+乳腺癌脑转移的预防与治疗标准如下：对于诊断为早期HER2+乳腺癌的患者，1）脑转移的一级预防为在死亡前缺乏影像学可检测到的提示脑转移的脑部病变；2）脑转移的一级延迟为影像学可检测到的提示脑转移的脑部病变出现的时间延长。对于诊断为HER2+转移性乳腺癌的患者，1）脑转移的一级预防为在死亡前缺乏影像学可检测到的脑转移；2）脑转移的一级延迟为影像学可检测到的脑转移发生和发展的时间推迟。
对于诊断为HER2+乳腺癌脑转移患者，1）脑转移的二级预防为缺乏新的影像学可检测到的脑转移病灶；脑转移的二级延迟被定义为新的影像学可检测到的脑转移病灶发生和发展的时间推迟。
HER2+乳腺癌脑转移的最佳筛查策略有哪些？
EANO-ESMO2021指南指出[2]，对于潜在脑转移患者，应进行神经系统检测和影像学检查，并且对于特定高危人群进行筛查是合理的，例如HER2+转移性乳腺癌或三阴性乳腺癌患者。根据检索的文献，其结论与当前指南一致。据此，共识提出HER2+乳腺癌脑转移的最佳筛查方法如下，1）对于脑转移的患者，对比增强脑磁共振成像（MRI）是筛查和监测脑转移的最佳方法；
2）对比增强计算机断层扫描（CT）在脑转移筛查中的效果不及脑MRI；
3）正电子发射断层扫描（PET）、血液检测和循环肿瘤DNA（ctDNA）分析及脑脊液（CSF）分析不适合脑转移的监测；
4）若使用敏感性较低的方法（如CT、PET）初步怀疑脑转移，应使用脑MRI再次进行确认；
5）若当前没有足够的证据支持对I-III期乳腺癌患者进行脑转移筛查，需进行适当的临床试验，以提供对无症状患者进行脑MRI筛查脑转移的证据；
6）若脑MRI扫描中对脑转移的存在有疑问，应在8-12周后进行脑MRI复查。
HER2+乳腺癌脑转移最小临床治疗疗效及有效预防的衡量标准如何制定？
共识专家委员会评估多条高评级研究的HER2+乳腺癌脑转移的治疗疗效衡量标准，然而目前临床对脑转移基本的治疗疗效及预防有效性衡量标准尚不明确。因此，共识中指出，1）与临床(治疗)相关的脑转移的一级延迟的衡量标准为“接受治疗后，首次出现脑部病灶至少延迟6个月”；2）与临床(治疗)相关的脑转移的一级预防的衡量标准为“死亡前无脑部病灶证据”；3）与临床治疗相关的新发脑转移的二级预防的衡量标准为“死亡前无新发脑转移的证据”。
对于HER2+乳腺癌脑转移的患者，如何预防脑转移的进展？
EANO-ESMO2021指南中提到，应在患有多发性脑转移且不适合立体定向放射疗法的患者中考虑全脑放疗[5]。据此，共识中指出，对于HER2+乳腺癌脑转移患者，首选的局部治疗方法是手术切除或立体定向放射治疗；根据患者具体情况，可能需要进行全脑放疗。对于HER2+乳腺癌脑转移的患者，当前如何看待治疗的一级预防？
由于缺乏可通过血脑屏障的脑转移治疗药物，且相关HER2+转移性乳腺癌脑转移的临床试验较少，因此预防脑转移进展的研究有限。基于此，共识对于HER2+乳腺癌脑转移提出，1）HER2+乳腺癌脑转移的一级/二级预防的最佳治疗策略还需要更多的临床证据支持；2）对于脑转移患者，若需要使用能够穿透血脑屏障并发挥颅内活性的新型药物进行治疗时，需进行系统性的临床试验来验证疗效。
对于HER2+乳腺癌脑转移的患者，系统性二线治疗推荐有哪些？
共识专家委员会根据多项代表性临床试验结果提出了3条关于HER2+乳腺癌脑转移的患者的全身二线治疗建议[6-8]，1）当局部治疗不可行时，基于循证医学证据支持，可以对HER2+乳腺癌脑转移的患者进行系统性全身治疗；2）在临床实践中，系统性全身治疗可以在无症状脑脑转移诊断后延迟局部治疗，并在某些情况下预防HER2+转移性乳腺癌的颅内进展。3）循证医学证据表明，使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨进行全身治疗，可能与有脑转移病史的HER2+转移性乳腺癌患者颅内复发的风险降低有关。HER2+乳腺癌脑转移患者的症状和生活质量最佳评估工具有哪些？
经文献综述发现，定期使用经验证的评估工具评价患者的生活质量、神经认知症状和神经系统症状的改善，是辅助传统影像学评价临床疗效的重要手段。虽然这些工具会因为资源或时间的限制而无法使用，但临床专家们仍一致认为这是一种可靠的确定临床疗效的方法。因此，共识声明提出一系列关于评估HER2+乳腺癌脑转移患者的神经症状和生活质量的代表性工具：
1）评估脑转移患者的治疗干预效果的重要指标应包括生活质量的改善、神经认知症状改善、神经系统症状的改善；
2）临床神经学评估对于评估脑转移患者的治疗效果很有意义；
3）脑转移患者的神经认知功能评估需要使用经过验证的工具进行，但由于时间限制，可能不适合日常临床实践；
4）脑转移的治疗效果（如复发风险或颅内无进展生存期）应与生活质量同时进行评估；
5）生活质量稳定是衡量脑转移患者的治疗效果的重要指标；
6）临床试验中，比较脑转移患者的疗效时，症状、生活质量及神经系统状态评估应该使用经验证的工具（如患者日记和症状史、ECOG PS、EORTC QLQ-C30、EORTC ALA-BN20、NANO和UK MRC神经量表等）；
7）在日常临床实践中（取决于可用资源），对脑转移的患者进行症状评估的实用的工具包括但不限于患者日记、症状史和ECOG PS。
总结目前，有关HER2+乳腺癌脑转移的筛查、诊断以及一级和二级预防的指南在很多方面因缺乏临床试验证据而受到限制。临床专家委员会经过一系列详细及符合临床要求的举证，就多项关于预防与治疗HER2+乳腺癌脑转移的共识声明达成一致意见，这一共识涵盖了预防脑转移的定义、筛查脑转移适当时机和最佳的方法，以及临床试验和实践中最有价值的症状和生活质量评估指南。随着更多临床试验的开展和新证据的出现，这份共识声明将有助于不断改进的治疗结果，提高HER2+乳腺癌脑转移的患者的生存和生活质量，为更多患者带来获益。参考文献：
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[2]Le Rhun E, Guckenberger M, Smits M, et al. EANO-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with brain metastasis from solid tumours. Ann Oncol. 2021;32(11):1332-1347.
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[4]Müller V, Bachelot T, Curigliano G, et al. Expert consensus on the prevention of brain metastases in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev. Published online November 17, 2024.
[5]Gori S, Puglisi F, Moroso S, et al. The HERBA Study: A Retrospective Multi-Institutional Italian Study on Patients With Brain Metastases From HER2-Positive Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2019;19(4):e501-e510.
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