摘要：近年来，靶向治疗已经成为继化疗以后肿瘤常规的治疗手段。所谓靶向治疗，顾名思义，是针对癌细胞上特定的靶点，如某些特有的基因突变而采用的特定药物治疗。相比起化疗，靶向药只会抑制癌细胞，而不会对正常细胞造成显著伤害，因此副作用要小得多，受到癌症病人的欢迎。所谓是药三

近年来，靶向治疗已经成为继化疗以后肿瘤常规的治疗手段。所谓靶向治疗，顾名思义，是针对癌细胞上特定的靶点，如某些特有的基因突变而采用的特定药物治疗。相比起化疗，靶向药只会抑制癌细胞，而不会对正常细胞造成显著伤害，因此副作用要小得多，受到癌症病人的欢迎。所谓是药三分毒，虽然靶向治疗疗效显著，但在治疗过程中也会引发一系列的不良反应，如皮疹、腹泻、甲沟炎、肝损伤等。靶向药物相关腹泻作为最常见的不良反应，其发生率较高，比如在服用阿帕替尼的患者中出现腹泻的比例为34%，服用厄洛替尼、吉非替尼则为40-60%，服用阿法替尼腹泻比例更是高达90%，这使得患者靶向治疗的依从性和耐受性明显降低。目前，靶向药物相关性腹泻的相关机制尚不明确,多趋向于肠道蠕动变化、肠道菌群异常等多因素共同作用的结果。

常见导致腹泻的分子靶向治疗药物

1、小分子EGFR抑制剂

药物：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼是常见的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

腹泻发生率：使用这些EGFR-TKI药物的患者中，腹泻的发生率高达90%。其中，吉非替尼和厄洛替尼最可能在最初治疗的4周内发生腹泻。阿法替尼最可能在最初治疗的7天内发生腹泻。

2、抗EGFR单克隆抗体

3、PI3K抑制剂

艾代拉利司：

●作用：口服磷酸肌醇3-激酶（PI3K）δ抑制剂。

●适用症：复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。

●不良反应：约14%患者出现重度腹泻或结肠炎（3级或更严重）。

●严重并发症：部分中至重度腹泻患者出现严重甚至致命性肠穿孔。

度维利塞：

●作用：口服PI3K δ和γ双重抑制剂。

●适用症：慢性淋巴细胞白血病和滤泡淋巴瘤。

●不良反应：11%～18%患者出现严重（包括致命性）腹泻或结肠炎。

阿培利司：

●作用：PI3K α抑制剂。

●适用症：与氟维司群联合用于治疗激素受体阳性、HER2阴性、有PI3K催化α亚单位突变的乳腺癌。

●不良反应：腹泻发生率约为60%，重度（3级）腹泻的发生率约为7%。

4、VEGFR小分子抑制剂

VEGFR抑制剂药物：

●索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼、卡博替尼、仑伐他尼和凡德他尼是口服活性抑制剂，作用于多种酪氨酸激酶，包括VEGFR。

主要副作用：腹泻是所有VEGFR抑制剂的主要副作用。

腹泻发生率：

●临床试验中，腹泻发生率为30%～79%。

●凡德他尼导致的腹泻发生率最高。

5、BCR-ABL1和KIT抑制剂

6、HER2靶点抑制剂

拉帕替尼：

●类型：口服活性TKI，影响HER2和EGFR。

●腹泻发生率：约80%，其中重度腹泻发生率为20%～30%。

帕妥珠单抗：

●类型：靶向HER2的重组单克隆抗体。

●CRD（化疗相关性腹泻）发生率：48%，重度腹泻发生率仅为3%。

奈拉替尼：

●类型：针对HER1、HER2、HER4和EGFR的口服活性不可逆TKI。

●CRD发生率：几乎所有患者都会发生。

●重度腹泻发生率：约40%。

妥卡替尼：

●类型：靶向HER2和HER3。

●腹泻伴并发症：重度腹泻伴脱水、低血压、急性肾损伤，甚至死亡。

●CRD发生率：在HER2CLIMB试验中，超过80%的患者出现腹泻。

7、CDK抑制剂

阿贝西利、瑞波西利和哌柏西利：

●类型：周期蛋白依赖性激酶（CDK）4 和 6 的抑制剂。

●适用症：治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。

腹泻作为常见不良反应：

●阿贝西利：81%～86%的患者出现腹泻，其中10%～13%为重度腹泻。

●瑞波西利：联合他莫昔芬或氟维司群，大约33%的患者出现腹泻，只有1%的患者出现3级或以上腹泻。

●哌柏西利：在PALOMA-2研究中，仅26%的患者出现腹泻，1.4%的患者出现3级腹泻。

8、抗体-药物偶联物

恩美曲妥珠单抗：

●类型：抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1连接而成。

●适用症：晚期HER2阳性乳腺癌。

●腹泻发生率：23%。

●重度腹泻发生率：低于2%。

Fam-曲妥珠单抗德鲁替康：

●类型：抗体-药物偶联物，由HER2抗体和细胞毒拓扑异构酶1抑制剂连接而成。

●适用症：既往接受过恩美曲妥珠单抗治疗的晚期HER2阳性乳腺癌。

●腹泻发生率：29%。

●重度腹泻发生率：3%。

戈沙妥珠单抗-戈维替康：

●类型：抗体-药物偶联物，由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体与伊立替康的代谢物SN-38连接而成。

●适用症：三阴性乳腺癌。

●腹泻发生率：63%。

●重度腹泻发生率：9%。

FDA批准说明：

●戈沙妥珠单抗-戈维替康药品说明书中尚未有关于降低初始剂量的推荐。

9、mTOR抑制剂

替西罗莫司和依维莫司：

●类型：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。

●适用症：肾细胞癌、晚期乳腺癌等。

腹泻作为副作用：

●替西罗莫司：27%的肾细胞癌患者可发生腹泻，1%发生重度腹泻。

●依维莫司：在晚期肾细胞癌治疗中，腹泻发生率为17%，3级腹泻为1%；在晚期乳腺癌患者中，腹泻风险为33%，重度腹泻较为罕见。

胃肠道毒性：

●依维莫司的腹泻风险较低，极少引起重度胃肠道毒性。

10、ALK抑制剂

克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼：

●类型：间变性淋巴瘤激酶（ALK）的口服活性抑制剂。

●适用症：治疗含有特征性EML4-ALK融合癌基因的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

腹泻作为副作用：

●塞瑞替尼：腹泻发生率为86%，重度（≥3级）腹泻的发生率为6%。

●克唑替尼：腹泻发生率为49%，重度腹泻的发生率＜1%。

●阿来替尼：腹泻发生率明显低于克唑替尼，未见有患者发生3级或以上腹泻。

阿来替尼的特点：

●更强的ALK抑制活性。

●更好的中枢神经系统渗透性。

●更少引起腹泻。

11、MEK抑制剂

克吡替尼、曲美替尼和比美替尼：

●类型：MEK1/2的口服活性抑制剂。

●联合用药：与v-Raf小鼠类肉瘤病毒致癌基因同源物B1（BRAF）抑制剂（维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼）联合使用。

●适用症：治疗有BRAF V600突变的转移性黑素瘤。

腹泻作为常见并发症：

●发生率：大约一半的患者会发生腹泻。

●重度腹泻发生率：低于5%。

药品说明书推荐：

●不良反应处理：在出现2级或更严重不良反应（包括腹泻）时应停药。

●毒性缓解：毒性在3或4周内没有缓解至0～1级，或出现任何复发的4级毒性，则应永久停药。

12、BTK抑制剂

伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼：

●类型：BTK的口服活性抑制剂。

●适用症：治疗套细胞淋巴瘤，伊布替尼和阿卡替尼也可用于慢性淋巴细胞白血病。

CRD发生率：

●伊布替尼：在一项Ⅲ期临床试验中，CRD（化疗相关性腹泻）发生率为42%，重度腹泻发生率为4%。

●阿卡替尼：在ELEVATE-TN Ⅲ期临床试验中，所有级别腹泻的发生率为34.1%，3级或更严重腹泻的发生率为0.6%。

13、PARP抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂：

●类型：靶向DNA修复机制的新型药物。

●研究最充分的癌症类型：卵巢癌。

●获批用于：乳腺癌和胰腺癌（奥拉帕利）。

腹泻和便秘作为副作用：

●在临床试验中常见。

●可能与卵巢癌患者的腹膜累及率高有关，常出现肠道功能障碍。

奥拉帕利和鲁卡帕尼：

●便秘和腹泻发生率均为30%左右。

尼拉帕利：

●更常引起便秘（发生率为40%）。

●较少导致腹泻（发生率为19%）。

14、免疫检查点抑制剂

治疗免疫检查点抑制剂引起的腹泻：

●可能需要使用全身性糖皮质激素。

腹泻的初步处理：

●告知患者维持口服补液的重要性。

症状评估和治疗：

●如果症状持续超过3天或加重，且未发现感染性病因，则须及时评估并给予口服或静脉用糖皮质激素。

目前, 分子靶向药物相关性腹泻被认为属于药物刺激性腹泻,但其严重程度一般低于3 级, 无需停药治疗, 但是相关研究表明阿法替尼、伊马替尼、索拉非尼、卡瑞利珠单抗等部分靶向药物会引起剂量依赖性腹泻, 必要时可以通过调整药物剂量来降低腹泻的发生率和严重程度。因此, 临床主要通过一般治疗、调整药物剂量和止泻药物治疗等对症治疗手段在一定程度上改善患者的腹泻症状,。不过止泻药洛哌丁胺的治疗效果有限, 对于重度腹泻患者只能采取以低剂量重新开始分子靶向治疗和中断治疗等措施。

分子靶向药物相关性腹泻综合管理与营养支持策略

除了按分级原则进行常规药物干预外，近年来，营养免疫调节在管理CRD中的应用逐渐受到关注。肠黏膜修复和局部免疫平衡是缓解CRD的重要环节。某些具有免疫调节功能的天然成分，如阿拉伯木聚糖（Arabinoxylan），被发现在改善肠道环境、减轻炎症反应方面具有潜力。

阿拉伯木聚糖是一种来自米糠等天然植物的膳食纤维，经特定酶解处理后可转化为具有生物活性的免疫调节剂。基础研究显示，它能够通过调节肠道免疫反应、促进有益菌群生长，并增强肠黏膜屏障功能，从而可能减轻化疗或靶向治疗相关的肠道黏膜损伤。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的试点试验中，研究人员探讨了含阿拉伯木聚糖的水解米糠制剂——大和米蕈LENTIN Plus 1000LY，对接受放化疗、分子靶向抑制剂治疗后出现腹泻的肿瘤患者的辅助缓解作用。该研究共纳入20例正在接受治疗并出现CRD的实体瘤患者，随机分为试验组和对照组。

试验组患者每日三次，每次口服三包大和米蕈（每包1克），对照组则服用等量安慰剂。干预在靶向治疗开始前一周启动，并持续整个治疗周期。

研究结果显示，两组在腹泻发生频率和严重程度方面虽未呈现统计学显著差异，但大和米蕈组在患者报告结局（PRO）量表评分中显示出更低的腹泻相关副作用评分（P

该研究表明，在常规止泻治疗基础上辅助使用大和米蕈LENTIN Plus 1000LY，可能为抑制剂相关腹泻提供一种良好的辅助管理策略，有助于改善治疗耐受性与患者生活质量。

结语：

CRD是多种分子靶向药物治疗中的重要不良反应，需根据药物类型和腹泻等级采取个体化策略。除常规止泻、补液及必要时使用糖皮质激素或调整靶向药物剂量外，结合肠道营养支持和免疫调节干预，有望进一步提升CRD的管理效果，保障肿瘤治疗的顺利进行。

免责声明：大和米蕈LENTIN Plus 1000LY作为一款免疫调节剂，属于保健食品，不能代替药物治疗疾病，大家应理性对待。

来源：关爱儿童专注儿童健康