摘要:由我国君赛生物自主研发的无需清淋和IL-2注射的TIL疗法,在复旦大学附属肿瘤医院正式启动Ⅰ期临床试验。首例患有宫颈癌、已发生双肺转移的受试者已签署了知情同意书。如果临床试验进展顺利,有望2026年获批上市,并通过“平民价”让越来越多的癌症患者,获益于TIL疗
据“央广网”2024年6月报道,由我国君赛生物自主研发的无需清淋和IL-2注射的TIL疗法,在复旦大学附属肿瘤医院正式启动Ⅰ期临床试验。首例患有宫颈癌、已发生双肺转移的受试者已签署了知情同意书。如果临床试验进展顺利,有望2026年获批上市,并通过“平民价”让越来越多的癌症患者,获益于TIL疗法”。
▲截图源自“央广网”
一、美国TIL细胞疗法获批上市,中国自研TIL疗法开启临床研究征程
早在今年2年,全球首款TIL疗法——Amtagvi(Lifileucel)在美国震撼上市,用于既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗,在Ⅱ期临床试验中,获得了77.8%的疾病控制率(DCR),这也意味着近80%的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定!至此,实体瘤治疗终于有了新式“武器”。然而,高达370万元一针的不菲价格,致使众多患者只能望洋兴叹。
而今,君赛生物凭借自主研发的细胞富集扩增技术、基因修饰技术平台,不需要以病毒为载体进行基因修饰,让患者无须在清淋化疗后住进无菌病房,也不必注射白细胞介素-2,在普通病房里接受一次细胞回输,即可完成治疗,从而大幅降低了细胞制备成本,增加了肿瘤细胞疗法的可及性。凭借这种新型抗癌疗法,君赛生物获得2022全国颠覆性技术创新大赛的优胜奖(最高奖项),并入选了科技部颠覆性技术备选库。
目前,已有两款TIL细胞疗法——GC101、GC203进入临床试验,其中,GC101是全球首款无需清淋和白细胞介素-2注射的天然TIL细胞新药,正在中国人民解放军总医院、同济大学附属第十人民医院、复旦大学附属肿瘤医院等8家三甲医院开展针对多种晚期实体瘤的临床试验。而GC203是全球首创的非病毒载体基因修饰TIL疗法,今年4月经国家药监局批准进入Ⅰ期临床试验,将由复旦大学附属肿瘤医院领头,开展针对晚期恶性实体瘤的临床研究。
这两款国研的TIL细胞疗法,在治疗宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等晚期实体瘤方面,均展现出了显著的疗效。其中,已有临床数据显示,GC101治疗晚期实体肿瘤的客观缓解率(ORR)>35%。且有4例患者奇迹般获得完全缓解(CR),无瘤生存时间最长已超3年。
值得一提的是,其中1例合并淋巴结、胸膜和骨转移的晚期肺腺癌患者,既往曾接受过放疗+靶向治疗,但病情仍持续进展,遂入组接受GC101 TIL细胞回输治疗,并在回输TIL细胞后第6周、12周、18周、24周,进行肿瘤影像学评估,第二次增强CT显示靶病灶缩小36%,并最终达到部分缓解(PR)。更为惊叹的是,回输24周,在未接受其他治疗的情况下,肿瘤病灶持续缩小。
▼该患者在接受TIL回输治疗前,以及治疗6周、12周、18周、24周的CT对比
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更值得欣慰的是,就在本月这款GC101 TIL注射液又有了新的进展,其首个关键性II期注册临床试验,已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准,用于晚期黑色素瘤的治疗,该研究将由北京大学肿瘤医院牵头开展。阅读原文了解详情:无癌生存超5年!我国自研全球第一款免清淋TIL疗法—GC101,首个Ⅱ期研究获批临床
二、TIL细胞—埋伏在肿瘤组织内部的抗癌军团
“TIL细胞”即“肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)”,存在于患者自身的肿瘤组织中,它熟悉那里的地形地貌,与肿瘤细胞作战的经验很丰富,这是它们的优势所在。但是很多TIL细胞在战斗中受伤了,功能受损,所以我们要把它们从肿瘤组织里提取出来,挑选出比较好的TIL细胞,进行培养和扩增,打造一支可以杀灭肿瘤细胞的“免疫军团”。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的主要治疗过程如下:
1、首先通过外科手术,获取患者体内的肿瘤组织,以便从中分离出肿瘤浸润淋巴细胞;
2、在实验室中,使用白细胞介素-2(IL-2)培养、扩增TIL细胞;
3、在对患者施用淋巴细胞耗竭化疗方案后,将改造后的TIL细胞,回输到患者体内;
4、经过改造的“”免疫军团——TIL细胞”进入循环,精准识别并持续杀灭肿瘤细胞(详见下图)。
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三、TIL细胞疗法开启实体瘤治疗新战场,暴击黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌等
(一)TIL细胞助转移性黑色素瘤患者获得持久完全缓解,CR率达22%
转移性黑色素瘤大多数患者治疗的完全消退率较低,因此总体生存率较低。而TIL疗法的出现,可介导接受过大量治疗的转移性黑色素瘤患者持久完全消退的能力,为这类患者带来了新的曙光!
《临床癌症研究》对93例转移性黑色素瘤患者的权威分析显示,经过长达62个月的中位随访,22%的患者肿瘤完全消退,其中19例患者在TIL治疗3年后仍保持完全反应。本次研究纳入了93例患有可测量转移性黑色素瘤的患者,在接受淋巴细胞清除预备方案后,接受了自体TIL细胞+白细胞介素-2(IL-2)联合治疗。结果显示如下:
1、客观缓解率(ORR):全部入组患者的ORR达到56%(52/93),其中,3个治疗组(单独化疗准备方案或联合 2 或 12 Gy)的客观缓解率分别为 49%、52% 和 72%(详见下图)。
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2、完全缓解率(CR):全部入组患者的CR率为22%,其中,3个治疗组的CR率分别为12%、20% 和 40%。其中 19名患者在37~82个月时持续完全消退。
▼一例完全缓解患者TIL细胞治疗前后的代表性影像图
▼一例完全缓解患者TIL细胞治疗前后的代表性照片对比
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3、生存率:93 名患者的5年生存率均为29%,无论之前是否接受过治疗。而且除了19例完全缓解的患者目前仍长期存活外,还有8例患者存活超3年,其中 6例患者出现长期部分缓解(PR,其中4例患者切除了所有残留疾病)。
(二)晚期宫颈癌克星震撼登场:TIL细胞助力总生存期延至25个月
自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法自1980年代以来,一直在开发用于黑色素瘤的治疗,并已在部分患者中诱导完全的肿瘤反应。最近研究发现,TIL疗法在治疗宫颈癌、口咽癌等其他转移性癌症中也取得了显著的临床疗效。
《临床研究杂志》报道了一项“局部晚期宫颈癌患者在同步放化疗(CCRT)后,接受自体TIL细胞回输治疗,并获得惊艳疗效的研究”。本次1期研究(NCT04443296)共招募了27例晚期(III-IV期)宫颈癌(CC)患者,其中24例为鳞状细胞癌(SCC),3例被诊断为腺癌(AC),平均年龄为56岁(范围:42-70岁)。医生从宫颈病变中分离出TIL细胞,并在体外扩增、培养后,再回输到患者体内。
结果显示:截至2022年3月1日最后一次随访,75%(9/12)的患者在接受TIL输注后,出现1个或多个肿瘤完全消退,疾病控制持续时间为9–22个月。5名患者(患者2、4、22、23和26)在CCRT和TIL输注3个月后达到完全缓解(CR)(详见下图)。
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另外5名患者(患者10、11、18、19和25)在治疗3个月后出现部分缓解(PR),并在接下来的2–5个月内达到完全缓解(CR),分别为患者19和11(详见下图)。全部入组患者的平均无进展生存期(PFS)为23个月,总生存期(OS)为25个月。
(三)TIL疗法成效斐然,转移性乳腺癌获长达5.5年持续缓解
部分转移性乳腺癌(mBrCa)患者即便采取了放化疗、靶向治疗等传统疗法,但预后仍不理想,且对现有免疫疗法反应轻微。而TIL细胞疗法为这类患者带来了新的转机,可以介导持久的癌症消退。
《临床肿瘤学杂志》报道的这项“TIL细胞联合短期派姆单抗治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究(NCT01174121)”,再次用数据佐证了TIL细胞治疗转移性乳腺癌的可行性。
本次研究共纳入42例对先前治疗方案有耐药性的转移性乳腺癌(mBrCa)患者,接受了转移性病变的手术切除、TIL培养分离、外显子非同义肿瘤突变的鉴定以及新抗原反应性的免疫学筛查。最终6例患者接受了富集新抗原特异性TIL细胞,联合派姆单抗(≤4次剂量)治疗。
结果显示:3例患者出现客观肿瘤消退,其中1例患者(4136号患者)奇迹般获得完全缓解(CR),影像学检查显示,肝脏、纵隔、淋巴结(LN)中的转移性肿瘤完全消退,更为惊喜的是,目前该患者已持续缓解5.5年(66个月)之久!另2例患者达到部分缓解(PR),持续时间分别为6个月、10个月。
值得一提的是,还有一例患者(即4355号患者),经TIL细胞治疗后,达到部分缓解(PR,减少69%),影像学检查显示,该患者左乳、右腋窝淋巴结、左锁骨上病变的广泛皮下疾病完全消退(详见下图),非靶肺肿瘤减少(未显示),且已持续了10个月。
▼4355号患者在TIL治疗前后的连续摄影、CT图像对比
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注:
①连续摄影(照片)显示:左乳大面积皮肤病变消退;
②CT图像显示:左锁骨上病变(红色圆圈)消退。
四、小编寄语
TIL疗法是一类具有“悠久历史”的细胞疗法,自1988年初次尝试用于临床以来,已有30多年的发展历程,凭借其独特的优势,在黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤领域,取得了显著的疗效,是当之无愧的实体瘤“大杀器”!
不过,癌症作为一种高度突变且极度复杂的疾病,很难仅靠单一治疗手段达到预期效果。目前仍以手术、放化疗等传统治疗手段为主。在此基础上,存在TIL细胞制备条件的患者,可在初次手术及放化疗前,及时冻存TIL细胞,用于后续治疗,以预防复发/转移,或在癌症晚期其他措施束手无策时,作为末线补救措施。想了解TILs疗法或国内外其他抗癌新技术(如CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法等)的患者,可将近期病理报告、治疗经历等资料,提交至全球肿瘤医生网医学部,进行初步评估或了解详细的入排标准。
五、参考资料
[1]Crompton JG,et al.Metastasectomy for Tumor-Infiltrating Lymphocytes: An Emerging Operative Indication in Surgical Oncology. Ann Surg Oncol. 2018 Feb;25(2):565-572. doi: 10.1245/s10434-017-6266-8. Epub 2017 Nov 29. Erratum in: Ann Surg Oncol. 2018 Dec;25(Suppl 3):986.
[2]Rosenberg S A,et al.Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy[J]. Clinical cancer research, 2011, 17(13): 4550-4557.
[3]Huang H,et al.Phase I study of adjuvant immunotherapy with autologous tumor-infiltrating lymphocytes in locally advanced cervical cancer. J Clin Invest. 2022 Aug 1;132(15):e157726.
[4]Zacharakis N,et al.Breast cancers are immunogenic: immunologic analyses and a phase II pilot clinical trial using mutation-reactive autologous lymphocytes[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16): 1741-1754.
[5]https://www.juncell.com/en
来源:全球肿瘤医生网