HER2低表达乳腺癌概念的出现为乳腺癌的诊断和治疗领域带来了新的复杂性。DESTINY-Breast04（DB-04）研究确立了HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH -）作为一种新的治疗亚型的地位[1]，体现了准确且可重复地识别HER2低表达肿瘤的重要性。2024年10月，Breast上发表了一篇名为“The ‘lows’: Update on ER-low and HER2-low breast cancer”的综述，旨在总结这两种“低表达”乳腺癌在诊断、治疗及管理方面的知识[2]。本文梳理HER2低表达乳腺癌相关内容，以飨读者。摘要：HER2低表达乳腺癌概念的出现为乳腺癌的诊断和治疗领域带来了新的复杂性。DESTINY-Breast04（DB-04）研究确立了HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH -）作为一种新的治疗亚型的地位[1]，体现了准确且可重复地识别HER2低表达肿瘤
诊断挑战
HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的2/3，尤其在雌激素受体（ER）阳性肿瘤中更为常见[3]。在过去很长一段时间内，HER2低表达乳腺癌往往被忽视，因为诊断的重点一直放在识别HER2高表达水平（IHC 3+或IHC 2+伴基因扩增）的HER2阳性癌症，这些癌症是HER2靶向治疗的主要候选对象。然而，随着T-DXd在晚期/转移性疾病患者治疗中的应用，HER2低表达肿瘤重新受到关注，这强调了重新审视当前诊断实践的必要性。这一转变对于确保HER2低表达肿瘤患者得到准确识别并接受适当治疗至关重要。HER2低表达乳腺癌检测面临的主要挑战之一是现有检测方法的变异性和灵敏度。由于区分HER2阳性和HER2阴性癌症具有重要的临床意义，HER2免疫组化检测被用于检测HER2蛋白的高表达水平。然而，在识别HER2低表达水平时，这种方法可能不够可靠。不同实验室间检测结果的差异受多种因素影响，包括检测类型和分析前因素，如组织固定和抗原恢复方法。这些变量的微小差异都可能显著影响HER2染色的强度，导致HER2低表达肿瘤识别结果的不一致。IHC评分为0和1+之间的区分尤其具有挑战性，因为这往往依赖于病理学家对微弱和不完整膜染色的解读。这种挑战因HER2低表达乳腺癌中常见的肿瘤内异质性而加剧，在这种情况下，同一肿瘤的不同区域可能会显示出不同的HER2表达水平。这种异质性不仅使HER2状态的准确分类复杂化，还引发了关于其对治疗效果潜在影响的问题，尤其是对于像T-DXd这样依赖于低水平HER2存在进行有效靶向的抗体药物偶联物（ADC）。
误分类的影响是重大的。错误地将肿瘤识别为HER2零表达而非HER2低表达可能会使患者无法获得有效的治疗。相反，高估HER2表达会让患者暴露于对他们来说可能并不有效的治疗所导致的副作用。这突显了对更准确和可重复检测方法的迫切需求。
为了应对这些挑战，对更精准诊断方法的开发和实施的需求日益增加。数字病理学和人工智能（AI）已成为提升HER2检测准确性与可重复性的有前景的工具，但它们尚未在临床上或分析上针对HER2表达较低范围进行验证。HER2检测流程的标准化是改善HER2低表达乳腺癌检测的另一个关键步骤。这包括制定使用特定抗体克隆和检测系统的明确指南，以及组织处理和加工的标准程序的开发。确保所有实验室遵循这些指南有助于减少变异，并提高不同临床环境中HER2低表达分类的可靠性。现在，所有病理学实验室都被要求遵守2023年ASCO/CAP指南更新和2023年ESMO共识声明，以确保高质量检测和准确报告[4]。临床影响
近期的治疗进展已经凸显了准确识别HER2低表达乳腺癌的临床相关性。T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的疗效得益于其作为ADC的独特作用机制，该机制能够选择性地识别HER2表达的癌细胞并递送细胞毒性有效载荷，导致肿瘤细胞死亡。此外，该药物的设计还具有旁观者效应，即能够杀死邻近的肿瘤细胞，无论这些细胞的HER2表达水平如何。这些发现强调了识别HER2低表达患者的重要性，以确保他们能够接受显著改善生存结果的治疗。
在未来的研究中纳入HER2零表达患者，可以帮助澄清HER2低表达和HER2零表达之间的区别是否持续具有临床相关性，或者HER2低表达作为一个诊断类别最终是否会变得过时。尽管针对HER2低表达肿瘤疗法的出现已经改变了治疗格局，但HER2检测方法的变异性仍然是一个挑战。检测灵敏度的差异可能会影响患者的选择和治疗结果，这进一步强调了对更精确诊断工具的需求。通过在研究、标准化及教育工作中的持续努力，我们可以确保所有HER2低表达乳腺癌患者都能被准确识别，并接受可能提供最佳结果的治疗。最近，一项涉及来自14个国家的77名病理学家的全球研究证明了教育和培训病理学家以确保HER2低表达疾病准确且可重复诊断的有效性。经过4小时的虚拟培训后，这些病理学家实现了91.1%的阴性百分比一致性和89.2%的阳性百分比一致性[5]。总结
HER2低表达乳腺癌带来了诊断上的挑战，并表现出了独特临床行为，促使医疗界重新评估现有的诊断和治疗策略。随着治疗领域的不断发展，特别是新型靶向疗法的出现，深化对HER2低表达的理解对于优化患者预后显得尤为重要。未来的研究应聚焦于阐明HER2低表达乳腺癌背后的生物学机制，并开发针对其特征的个性化治疗策略。
另一方面，病理学家在HER2低表达乳腺癌的病理学评估中存在瓶颈有待突破，包括免疫组化检测的局限性和不同病理学家之间评估的不一致性。为了提高检测准确性，开发更敏感的检测方法和新型诊断技术，如定量免疫荧光、质谱法、人工智能和数字图像分析（DIA），将发挥重要作用。此外，在各类重磅研究结果不断报阳的同时，指南的快速更新也是医疗实践进展不可或缺的一环，其及时反映最新的研究成果，有助于患者能够获得最佳的治疗方案。
总之，HER2低表达乳腺癌的诊断与治疗正在进入一个新时代，随着新药物和技术的不断进步，患者的预后和生活质量有望得到显著改善。
参考文献：
1. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
2. Fusco N, Viale G. The "lows": Update on ER-low and HER2-low breast cancer. Breast. 2024 Oct 29;78:103831.
3. Nicolò E, Boscolo Bielo L, Curigliano G, et al. The HER2-low revolution in breast oncology: steps forward and emerging challenges. Ther Adv Med Oncol. 2023 Feb 9;15:17588359231152842.
4. Ivanova M, Porta FM, D'Ercole M, et al. Standardized pathology report for HER2 testing in compliance with 2023 ASCO/CAP updates and 2023 ESMO consensus statements on HER2-low breast cancer. Virchows Arch. 2024 Jan;484(1):3-14.
5. Hempenius MA, Eenkhoorn MA, Høeg H, et al. Quantitative comparison of immunohistochemical HER2-low detection in an interlaboratory study. Histopathology. 2024 Dec;85(6):920-928.
声明：本文的发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-147733
有效期至：2025-11-20
来源：壹生
