韩冰教授：TPO-RA时代下再生障碍性贫血的治疗策略

摘要：2025年8月22日至23日，由中国北京健康促进会与广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会联合主办、北京陆道培血液病研究院承办的第十三届陆道培血液病学术大会在京隆重召开。本次会议汇集全球顶尖血液学专家，聚焦造血干细胞移植、细胞治疗、血液肿瘤精准诊疗等核心议题，为千余

2025年8月22日至23日，由中国北京健康促进会与广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会联合主办、北京陆道培血液病研究院承办的第十三届陆道培血液病学术大会在京隆重召开。本次会议汇集全球顶尖血液学专家，聚焦造血干细胞移植、细胞治疗、血液肿瘤精准诊疗等核心议题，为千余名参会者呈现了一场高规格、深层次的学术盛宴。会议期间，韩冰教授分享了“TPO受体激动剂在再生障碍性贫血（AA）中的应用”的精彩报告。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理学术内容，以期为优化临床管理策略提供重要的实践指导与理论参考。

指南推荐与治疗原则

在《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》中，免疫抑制治疗（IST）联合血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的联合治疗已确立为再生障碍性贫血（AA）一线治疗方案，这是该领域的重要更新。

具体而言，在一线治疗方案方面，对于不适合造血干细胞移植（HSCT）的SAA/输血依赖型非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA）患者，推荐采用IST（抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白+环孢素A，ATG/ALG+CsA）联合TPO-RA治疗；对于非输血依赖型非重型再生障碍性贫血（NTD-NSAA）患者，可采用CsA联合TPO-RA治疗。

接受IST联合TPO-RA方案治疗的SAA患者需定期随访，以及时评价疗效和不良反应，主要监测指标包括四大类：一是造血功能，需检测血常规（含网织红细胞绝对值）、骨髓检测（骨髓增生程度、形态学、流式细胞术检测细胞分群变化）；二是免疫指标，涵盖T、B、NK及DC细胞各亚群数量及功能；三是克隆演变，需检查染色体、荧光原位杂交（FISH）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆、骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）二代测序、端粒长度；四是用药不良反应，监测肝肾功能、电解质、血糖等指标。

促血小板生成药物分类与应用

目前，促血小板生成药物可分为口服小分子非肽类血小板生成素受体激动剂类药物（TPO-RA）、小分子拟肽类TPO-RA和重组人血小板生成素（rhTPO）三类，各类药物的给药方式、剂量及适应证存在差异。

促血小板生成药物在AA治疗领域已历经十多年发展，目前艾曲泊帕、罗普司亭、海曲泊帕3种TPO-RA在全球不同地区获批用于AA的治疗。在我国，海曲泊帕于2021年获批用于对免疫抑制治疗疗效不佳的SAA成人患者的治疗；艾曲泊帕于2023年获批用于既往对免疫抑制治疗缓解不充分的SAA患者。阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、rhTPO在全球范围内均尚未获批AA适应证。

IST+TPO-RA一线治疗相关研究

艾曲泊帕

在《Blood》杂志上发表的一项关于IST联合艾曲泊帕治疗SAA患者长期结局的Ⅱ期研究，结果显示，接受环孢素A（CsA）维持治疗的应答患者中，4年累积复发率为39%；所有接受治疗的患者中，4年克隆演变发生率为15%。复发主要发生在两个特定时间节点，分别是治疗6个月时艾曲泊帕停药且CsA剂量降低后，以及治疗2年时CsA停药后。大多数复发患者接受治疗剂量的CsA联合或不联合艾曲泊帕再次治疗，其中三分之二的患者获得应答。此外，5.7%的患者发生向髓系恶性肿瘤或7号染色体异常（高危）的克隆演变，此类患者总生存期（OS）较差。RACE研究是一项关于IST联合TPO的多中心前瞻性Ⅲ期研究。患者自治疗第14天起随机分为两组，A组（101例）接受标准IST治疗，方案为马抗胸腺细胞球蛋白（hATG）40mg/kg 4天，联合CsA 5mg/kg/d 口服；B组（96例）接受标准IST联合艾曲泊帕治疗，艾曲泊帕剂量为150mg/日，持续治疗6个月（若早期达到完全缓解，则持续3个月）。结果显示，A组和B组治疗3个月时的完全缓解率分别为10%和22%（P=0.01）；6个月时，两组总缓解率分别为41%和68%，至首次缓解的中位时间分别为8.8个月（A组）和3.0个月（B组）。两组重度不良事件发生率相近，中位随访24个月期间，A组1例患者、B组2例患者出现骨髓增生异常综合征（MDS）相关核型异常，无事件生存率（EFS）分别为34%和46%。EBMT-SAAWP RACE研究的2年随访分析结果，旨在探讨ATG联合CsA加用艾曲泊帕作为SAA一线治疗的远期疗效。结果显示，中位随访时间24个月（范围21.4-28.1个月），hATG+CsA+艾曲泊帕组的2年DFS率与2年EFS率均显著高于hATG+CsA组，2年OS率有提高，但无统计学差异（p=0.064），两组2年累积复发率无统计学差异（P=0.60）。此外， hATG+CsA +艾曲泊帕组2年PNH累积发生率显著低于hATG+CsA组，2组克隆演变风险可忽略不计，仅A组1例（1%）和B组2例（2%）出现核型异常。该研究结论指出，标准IST联合艾曲泊帕治疗可提高SAA患者血液学应答率及应答质量，在不增加继发性髓系恶性肿瘤风险的前提下，显著改善患者2年DFS和EFS，OS亦呈延长趋势。

韩冰教授等在《药理学前沿》上发表的一项中国单中心研究，探讨了艾曲泊帕血浆浓度与难治性AA治疗疗效的相关性。艾曲泊帕中位剂量为75mg/d，中位使用时间3个月，37例（70.5%）患者至少达到部分缓解（PR）。患者艾曲泊帕中位血浆浓度为10.4μg/ml，且血浆浓度与每日用药剂量呈正相关。多元回归分析显示，艾曲泊帕血浆浓度为11.2-15.2μg/ml的患者，其无应答概率为浓度3.2-7.2μg/ml 患者的0.028倍，且艾曲泊帕治疗有效的临界浓度值为12.50μg/ml。此外，艾曲泊帕暴露时间越长，不良反应发生率越高。研究结论表明，艾曲泊帕治疗NSAA有效且副作用可控，其血浆浓度与用药剂量及疗效均存在相关性。韩冰教授等在《欧洲临床药理学杂志》上发表的研究评估了CYP2C8、UGT1A1和ABCG2基因多态性与艾曲泊帕治疗难治性AA时暴露量、疗效及毒性的关系。结果显示，携带UGT1A16突变型基因的患者，达到最佳浓度 - 剂量（CTD）比值所需的艾曲泊帕平均剂量显著更低；UGT1A16基因多态性与艾曲泊帕较高的血浆浓度存在显著相关性。Logistic回归分析表明，艾曲泊帕的疗效与血浆浓度及UGT1A1*6和ABCG2联合基因型相关，且后者相关性更强。韩冰教授等在《白血病》（Leukemia）发表的研究指出，IST 联合艾曲泊帕治疗成人SAA患者，或可使患者疗效接近儿童患者。该研究设置两个治疗组，IST 联合艾曲泊帕组纳入87例成人和73例儿童患者，治疗方案为ATG+CsA+艾曲泊帕；IST 单药组纳入54例成人和152例儿童患者，治疗方案为ATG+CsA，无艾曲泊帕治疗。研究对比分析两组患者的基线特征、血液学应答、总生存期（OS）、无事件生存（EFS）、复发及克隆演变情况。结果显示，IST单药治疗时，成人与儿童患者的疗效存在差异，OS和EFS 方面，成人患者同样显著低于儿童患者（OSP=0.016，EFS P=0.007）。而在IST联合艾曲泊帕治疗组中，成人与儿童患者的疗效差异缩小，OS和EFS 方面的差异也减小。

Xing Fan等在《血液进展》（Blood Adv）上发表的研究，探讨了艾曲泊帕用于中度再生障碍性贫血（MAA）或单系血细胞减少症（UC）患者的疗效与安全性。研究共纳入34例患者，其中31例为MAA、3例为UC。以主要终点评估，17例（50%）患者至少在1个符合条件的细胞谱系中获得应答。艾曲泊帕耐受性良好，17例应答患者中，12例在中位治疗8个月后因血细胞计数稳定或显著改善而停用艾曲泊帕。但大多数停用艾曲泊帕的患者因血细胞计数下降需重新启动治疗，且所有重新治疗的患者均再次获得应答。34例患者中，2例在服用艾曲泊帕期间出现非7号染色体骨髓细胞遗传学异常，但未出现细胞发育异常或原始细胞增多。此外，艾曲泊帕治疗期间，患者癌症基因中的体细胞突变等位基因频率未整体升高。研究结论表明，艾曲泊帕作为口服药物，治疗 MAA/UC 患者的血细胞减少症耐受性良好，疗效确切。

海曲泊帕

张凤奎教授等在2024年ASH大会上以口头报告形式（摘要号304）公布了一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（NCT03825744）结果，旨在评估海曲泊帕联合ATG及CsA用于未经治疗且不适合 HSCT的初治SAA患者的疗效与安全性。主要终点显示，海曲泊帕组6个月的CR率显著高于安慰剂组（28.1%vs.13.8%，P=0.0129，组间差值为14.4%）。次要终点：海曲泊帕+IST组与安慰剂组6个月ORR分别为63.8%和42.5%，3个月ORR分别为50.6%和25.0%，3个月CR率分别为8.8%和5.0%。

韩冰教授等在《血液学年鉴》（Ann Hematol）发表的一项单中心回顾性Ⅱ期研究，探讨了海曲泊帕联合CsA用于初治输血依赖型非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA）患者的疗效。结果显示，海曲泊帕联合CsA治疗3个月、6个月及随访结束时的OR率显著高于对照组。两组不良反应发生率相近，但治疗6个月时复发率为3.6%（1/28），显著低于对照组。张凤奎教授、施均教授等团队相继开展了初治NSAA患者采用海曲泊帕联合CsA一线治疗Ⅱ期研究。研究结论均指出，海曲泊帕联合CsA治疗初治NSAA患者疗效显著，可改善血液学缓解率，且安全性可控。

阿伐曲泊帕

Diaamond-Ava-First研究由澳大利亚墨尔本莫纳什大学 Zoe K McQuilten 团队开展，是一项单臂、贝叶斯最优Ⅱ期试验（ACTRN12619001042134），旨在评估IST联合阿伐曲泊帕用于初治SAA患者的疗效与安全性。结果显示，49例可评估主要终点的患者中，6个月的ORR为65%，其中CR率为35%（17/49），PR率为30%（15/49）。在随访期间，30例（59%）患者发生了3级不良事件，8例（16%）发生了4级不良事件，并且发生了3例死亡。15例（27%）患者发生了≥3级肝功能不良反应。6个月内的克隆演变（ACE）发生率为4%；中位随访20.4个月时，8%的患者发生了ACE（4%出现新的细胞遗传学异常，4%进展为MDS）。

韩冰教授等在《血液肿瘤学杂志》（Blood Cancer J）发表的一项多中心前瞻性研究，将初治SAA患者随机分配接受ATG+CsA +阿伐曲泊帕（AVA）或CsA+AVA方案治疗，旨在评估两种方案的有效性、安全性及克隆演变情况，并分析影响疗效的因素。结果显示，两组患者在各时间点的OR率和CR率均无统计学差异。安全性方面，ATG+CsA+AVA治疗组不良事件发生率显著高于CsA+AVA组，但两组复发率、死亡率及克隆演变发生率均无统计学差异。对于老年TD-NSAA患者，韩冰教授团队开展的一项真实世界回顾性临床研究，探讨了阿伐曲泊帕联合CsA用于老年TD-NSAA患者一线治疗的疗效与安全性。有效性结果显示，在第1、2、3、6个月及随访结束时，AVA+CsA组OR率均高于CsA单药组。第6个月和随访结束时，AVA+CsA组的CR率更高，AVA+CsA组患者达首次反应和CR的时间更短，且安全性良好。研究结论指出，对于老年TD-NSAA患者，在CsA基础上联合阿伐曲泊帕，可显著提高OR率/CR率，改善血小板水平，且不良反应可控。

难治性TD-NSAA治疗相关研究

对于难治性TD-NSAA，其定义为IST治疗6个月后仍存在输血依赖。临床处理时，首先应重新核实AA诊断，排除其他类似疾病；治疗上可尝试联合雄激素，或选用其他免疫抑制剂，也可采用促造血治疗（如艾曲泊帕），同时需进行对症支持治疗及去铁治疗；对于年轻患者，尤其是存在高分辨率全相合供者的情况，可考虑骨髓移植（BMT）。

Matthew J、Neal S Young等在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的研究，探讨了艾曲泊帕用于难治性AA患者的疗效，结果显示25例接受艾曲泊帕治疗的患者中，11例（44%）在治疗开始后12周，至少有一个细胞谱系达到主要应答标准。韩冰教授等在《血液学年鉴》（Ann Hematol）发表的一项中国单中心研究，探讨了艾曲泊帕用于复发/难治性AA患者的疗效。疗效结果显示，随访3个月、6个月、12个月及随访结束时，OR率均维持在50%以上。韩冰教授等在《血液学学报》（Acta Haematol）发表的一项研究，探讨了艾曲泊帕用于CsA难治/复发性TD-NSAA患者的长期随访结果。结果显示，艾曲泊帕治疗3个月、6个月、12个月时的OR率分别为38.2%、60.0%、52.7%，CR率分别为9.1%、14.6%、9.1%；中位随访期间，累积复发率为21.2%，且诊断时年龄可能影响复发风险。韩冰教授团队开展的一项单中心、前瞻性、2:1随机对照研究（NCT04403321），比较了艾曲泊帕联合他克莫司（EPAG+FK506）与艾曲泊帕单药用于难治性/复发性AA患者的疗效、安全性、克隆演变及生存情况。中位随访18个月（范围6-24个月）结果显示，EPAG+FK506组和EPAG单药组治疗3个月OR率分别为38.2%和31.6%（P=0.490），6个月OR率分别为61.8%和39.5%，12个月OR率分别为64.5%和47.1%，末次随访OR率分别为60.5%和34.2%；两组各时间点CR率均无统计学差异。张凤奎教授等在《血液学治疗进展》（TherAdv Hematol）发表的一项多中心Ⅱ期研究，探讨了海曲泊帕用于IST难治性SAA患者的疗效与安全性，并与艾曲泊帕进行了对比。结果显示，海曲泊帕组第18周时≥1个细胞谱系达到血液学应答的比例为41.8%（23/55），艾曲泊帕组第16周时为40%（17/43）；应答特征方面，海曲泊帕组有6例患者达到三系应答、7例达到双系应答，艾曲泊帕组仅1例达到三系应答、4例达到双系应答，表明海曲泊帕不仅≥1个谱系应答率与艾曲泊帕相当，且三系应答患者更多。韩冰教授等在《Annals of Medicine》（Ann Med）发表的一项Ⅱ期单臂临床研究，探讨了阿伐曲泊帕用于复发/难治性/不耐受NSAA患者的疗效与安全性。研究结果显示治疗3个月时OR率为56%，其中CR率12%；中位随访7个月（范围3-10个月）时，OR率和CR率分别为52%和20%。疗效相关因素分析显示，应答患者自诊断至使用阿伐曲泊帕的时间显著短于无应答患者（10个月 vs37个月）；复发或不耐受患者较难治性患者更易获得应答（71%vs27%）。安全性方面，1例患者在阿伐曲泊帕停药后复发，无严重不良反应或克隆演变发生。韩冰教授等在《中华血液学杂志》拟发表的一项单中心回顾性研究，探讨了芦曲泊帕用于CsA难治性TD-NSAA患者的疗效与安全性。结果显示，芦曲泊帕中位治疗时间为4个月（范围4-11个月），中位随访时间为8个月（范围6-11个月）；治疗第3个月、第6个月和随访期末的OR率分别为50.0%、58.3%和50.0%，达到OR的中位时间为2个月（范围1-4个月）；CR率分别为8.3%、16.7%和16.7%，达到CR的中位时间为4个月（范围2-5个月）。安全性方面，不良反应发生率为25.0%，且均为Ⅰ级；随访期间未观察到复发、克隆演变和死亡。

TPO-RA治疗无效患者的TPO-RA转换

Shinji Nakao等在《白血病》（Leukemia）发表的研究，探讨了大剂量罗普司亭（20μg/kg）用于艾曲泊帕难治性AA患者的疗效。研究结果显示16例（76%）患者在治疗3个月时至少有一个细胞谱系获得血液学应答；10例患者中，5例（50%）摆脱血小板（2例）或红细胞（3例）输注依赖。所有21例患者对罗普司亭耐受性良好，无严重治疗相关不良事件导致停药。该回顾性研究首次证实，大剂量罗普司亭用于艾曲泊帕难治性AA患者疗效显著。Ise M等在《国际血液学杂志》（Int J Hematol）发表的一项回顾性研究，同样探讨了罗普司亭用于艾曲泊帕难治性AA患者的疗效。研究评估10例接受艾曲泊帕最大剂量治疗无效后换用罗普司亭的患者，所有患者均接受罗普司亭最大剂量（20μg/kg/周）治疗。中位随访12个月结果显示，7例（70%）患者在中性粒细胞、红细胞或血小板谱系获得应答，其中1例达到完全缓解；罗普司亭治疗期间，未观察到免疫性血小板减少症（ITP）治疗中常见的血小板计数波动；韩冰教授等发表的一项中国回顾性、单中心研究，探讨了大剂量罗普司亭用于多线治疗失败的难治性AA患者的疗效与安全性。中位随访8个月（范围6-8个月）结果显示，8例（72.7%）患者达到OR，6例（54.5%）达到CR；达到OR的中位时间为1个月（范围1-3个月），达到CR的中位时间为2.5个月（范围1-3个月），表明罗普司亭对于多线TPO-RA治疗失败的难治性AA患者仍有良好疗效。

SAA/VSAA患者IST后早期死亡相关研究

北京协和医院血液内科陈苗教授、韩冰教授团队在《中华血液学杂志》发表的一项研究，探讨了重型/极重型再生障碍性贫血患者免疫抑制治疗后早期死亡（ED）的临床特征及预测模型构建。

该研究纳入232例接受ATG治疗的SAA/VSAA患者，结果显示19例（8.2%）发生早期死亡，其中感染是主要原因（占84.2%），其次为脑出血（占10.5%）。多因素分析表明，VSAA、采用泊沙康唑预防真菌感染、外周血淋巴细胞计数、血小板计数（PLT）≤5×109/L是早期死亡的独立影响因素。

研究结论指出，感染和脑出血导致的早期死亡是SAA/VSAA患者采用ATG治疗时面临的重要挑战，同时具有VSAA、淋巴细胞计数（LYM）≤0.5×109/L、PLT≤5×109/L且未采用泊沙康唑预防真菌感染的患者，早期死亡发生风险较高。

总结

综合现有研究及共识内容，TPO-RA在AA治疗领域应用总结如下：在TPO-RA应用时代，对于不适合移植的SAA或TD-NSAA患者，可选择IST联合TPO-RA治疗，且老年患者从TPO-RA治疗中获益更为明显；多种TPO-RA在中国相继开展针对不同患者群体的临床研究，均取得良好疗效；在难治性AA患者中，TPO-RA也展现出一定疗效，联合治疗方案的探索为临床提供了更多选择。

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