摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已跃升为全球最常见慢性肝病，机制上代谢失衡与翻译后修饰如何联手推动MASLD进展，一直是而未决的核心难题。巴豆酰化修饰是一种重要的新型酰化修饰，以往的研究中已被证实其在肝脏疾病中的重要作用（孙倍成团队巴豆酰化修饰组学揭示GCDH抑制肝细胞癌进展机制）。但其是否在MASLD进展中发挥功能仍不清楚。
8月26日，首都医科大学附属北京友谊医院张忠涛和Yu Huajing、首都医科大学刘舒萌、首都医科大学附属北京友谊医院管成剑共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为“Crotonylation of IDH1 alleviates MASLD progression by enhancing the TCA cycle”的研究。该研究首次绘制了高脂饮食诱导MASLD及减重手术后肝组织巴豆酰化组全景图谱，锁定三羧酸循环核心酶IDH1的4个关键巴豆酰化位点，并证实PCAF/SIRT7动态调控该修饰，为开发靶向“代谢-表观遗传”交叉节点的MASLD药物提供了新策略。
DOI： 10.1038/s41467-025-62731-9
该研究利用蛋白质组学和巴豆酰化修饰组学，共定量了3188蛋白和14684个Kcr位点，绘制了迄今最完整的MASLD肝组织巴豆酰化修饰图谱。同时，研究揭示了IDH1的巴豆酰化通过增强其酶活，维持TCA循环活性，减少肝脏脂质沉积及氧化应激，从而缓解MASLD进展分子机制，为理解MASLD的发生发展提供了理论基础。景杰生物为该研究提供了巴豆酰化修饰组学、巴豆酰化修饰泛抗体（PTM-503）技术支持。
1、MASLD患者肝脏组织的巴豆酰化修饰组全景图
研究人员首先利用高脂饮食（HFD）和减重手术（VSG）小鼠模型，首次描绘了MASLD赖氨酸巴豆酰化（Kcr）位点的全景图，通过对小鼠肝组织进行蛋白质组学和巴豆酰化修饰组学，共定量3188蛋白的14684个Kcr位点。
其中，43%的修饰蛋白均位于胞质，提示巴豆酰化广泛参与胞内代谢过程。此外，下调位点显著富集于TCA循环、脂肪酸降解等代谢通路，其中TCA循环关键酶（IDH1、IDH2、SUCLG2）的巴豆酰化在MASLD中降低、术后恢复。提示IDH1等可能是MASLD相关巴豆酰化修饰的核心靶标。研究者以IDH1作为后续研究的重要靶点。
2、IDH1功能性Kcr位点的调控机制
在Kcr调控MASLD的核心通路TCA循环中，TCA循环核心酶IDH1存在19个Kcr位点，其中K58、K151、K212、K345位点随MASLD的进展下调最显著。通过序列比对证实4个Kcr位点在哺乳动物中高度保守，证明其进化上的功能重要性。进一步对4个Kcr位点进行了点突变实验，结果显示突变后可显著影响巴豆酰化修饰调控的功能响应。
3、IDH1 Kcr缺失抑制TCA循环相关功能
蛋白质功能实验表明，乙酰转移酶PCAF和去巴豆酰化酶SIRT7分别作为“Writer”和“Eraser”动态调控IDH1的4个Kcr位点；在MASLD模型中，PCAF表达降低而SIRT7增加，从而导致IDH1-Kcr整体下调。
为了确定IDH1 Kcr是否可能影响肝脏中的生物过程，研究针对IDH1 Kcr进行了点突变实验，结果证实针对IDH1的4个Kcr位点的模拟巴豆酰化突变可恢复IDH1酶活、从而调控α-KG生成及NADPH水平，降低ROS水平；而模拟去修饰突变则相反，导致TCA循环受阻、脂质沉积加重。以上结果表明，IDH1巴豆酰化是维持TCA循环功能及细胞代谢平衡的关键。
4、IDH1 Kcr在细胞/小鼠/临床中的功能验证
最后，研究针对细胞、小鼠肝脏、临床肝脏组织进行了巴豆酰化修饰参与的功能验证：在体外脂肪肝模型中，研究证实IDH1表达和巴豆酰化修饰水平与脂滴面积成反比：敲低IDH1或表达4KR突变体均显著增加脂滴面积；而过表达野生型或4KQ突变体可阻止脂质沉积。同时，敲低PCAF或高表达SIRT7可加剧脂毒性。
此外，研究发现高脂饮食喂养22周后的肝脏特异IDH1-4KQ的小鼠体重、肝重、NAS评分、肝内TC/TG均显著下降，糖耐量与胰岛素敏感性改善；而4KR小鼠则全部指标恶化。在健康、MASLD、MASH的临床肝组织中，IDH1蛋白水平不变，但Kcr水平逐级下降，PCAF表达减少、SIRT7升高，与动物模型结果一致。以上结果提示“PCAF/SIRT7-IDH1巴豆酰化轴”的异常是MASLD的保守分子机制，具有重要临床转化价值。
综上所述，本研究首次绘制了高脂诱导脂肪肝与减重手术干预后的肝脏巴豆酰化修饰图谱，并首次揭示IDH1巴豆酰化在MASLD中的作用机制：PCAF/SIRT7动态调控IDH1的K58/K151/K212/K345位点巴豆酰化，该修饰通过增强IDH1酶活性、维持TCA循环功能，减少肝脏脂质沉积及氧化应激，从而缓解MASLD进展。为MASLD治疗提供了潜在靶点，具有重要的科学意义和临床参考价值。
本研究不仅展示了巴豆酰化修饰组学在代谢-表观遗传交叉研究中的巨大魅力，更以位点特异性抗体与功能突变体验证完成了从“发现修饰”到“证明功能”的闭环，为后续靶向Kcr的药物研发提供了新方向。
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来源：景杰生物