摘要：我们都知道，家里垃圾不及时清理会出问题。我们的大脑也一样，它有自己专门的“环卫细胞”，叫做小胶质细胞。它们的日常工作就是清理大脑产生的“垃圾”，比如有害的蛋白碎片（如Aβ，即淀粉样蛋白）。

我们都知道，家里垃圾不及时清理会出问题。我们的大脑也一样，它有自己专门的“环卫细胞”，叫做小胶质细胞。它们的日常工作就是清理大脑产生的“垃圾”，比如有害的蛋白碎片（如Aβ，即淀粉样蛋白）。

最近，一项登在顶级期刊《自然》上的重磅研究，发现了导致这些“环卫细胞”罢工的一个重要原因——一个名叫PICALM的基因“指令”出了错，这让细胞不仅清理能力下降，自己还变成了“油腻腻”的脂肪球！

🧬 第一步：找到“出错的指令”

科学家知道，很多人的DNA里都携带了会增加患阿尔茨海默病风险的“坏指令”（遗传风险位点），但一直不清楚它们具体怎么使坏。

这项研究就像一次“细胞大普查”，他们检查了各种脑细胞（神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞）的“工作状态”（染色质可及性），发现大多数“坏指令”专门影响小胶质细胞。其中，一个名为 rs10792832 的“坏指令”（位于PICALM基因附近）显得尤为可疑，它似乎让小胶质细胞的工作手册变得难以阅读。

图1 染色质可及性图谱绘制

🔍 第二步：指令出错，导致“人手不足”

这个“坏指令”具体做了什么坏事呢？

它赶走了“项目经理”：一个名为PU.1的蛋白质（可以理解为细胞工厂的“项目经理”）无法顺利结合到这段DNA指令上。

导致“关键工具”产量减半：由于没了项目经理督促，一个名为 PICALM 的重要工具（负责帮助细胞搬运和清理垃圾）的产量大大降低，只有正常水平的一半。

环卫细胞开始“罢工”：工具少了，活自然就干不好了。携带这个“坏指令”的小胶质细胞清理大脑垃圾（如Aβ蛋白）的能力变得非常差。

图2 rs10792832通过削弱PU.1结合抑制小胶质细胞PICALM表达

如果只是清理能力差，那还算意料之中。但最让科学家惊讶的是接下来的发现：
这些缺乏PICALM工具的小胶质细胞，不仅不干活，自己内部还积累了大量的脂肪滴（脂滴），变成了“油腻的脂肪球”！

为什么会这样？ 因为PICALM工具短缺，打乱了细胞正常的“脂肪代谢”流水线。细胞合成了很多脂肪，却没法妥善地储存和利用，结果就堆成了一个个明亮的脂滴。

这有多糟糕？ 这些“油腻的”小胶质细胞已经不再是保护者，它们本身就成了问题。它们会引发炎症，损害正常的脑细胞，加速阿尔茨海默病的进程。

图3 PICALM的LOAD风险等位基因损害小胶质细胞的吞噬功能

🧩 这一切如何联系起来？

这就形成了一个致命的恶性循环：

基因“坏指令” → 赶走项目经理PU.1 → PICALM工具产量不足 → 导致小胶质细胞：

清理垃圾（如Aβ）的能力下降（外在表现）

内部脂肪堆积，变成“脂肪球” （内在病变）

这两者共同作用，极大地损害了大脑健康。

图4 PICALM的LOAD风险等位基因导致脂滴积累和溶酶体功能失调

🎯 未来的意义：新药有了新靶点

这项研究就像破案一样，终于找到了从“遗传指令”到“细胞病变”的完整证据链。它的巨大价值在于：

找到了新的治疗靶点：未来我们或许可以开发药物，模拟PICALM的功能，或者阻止小胶质细胞中的脂肪堆积，从而中断这个恶性循环。

改变了研究范式：它强有力地证明，阿尔茨海默病不仅仅是神经元的问题，大脑“环卫系统”的失灵，尤其是脂肪代谢紊乱，在其中扮演了核心角色。

这项研究为我们对抗这种复杂的疾病，点亮了一条新的道路。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09486-x

参考文献：

Kozlova A, Zhang S, Sudwarts A, Zhang H, Smirnou S, Byeon SK, Thapa C, Sun X, Stephenson K, Zhao X, Jamison B, Ponnusamy M, He X, Schneider JA, Pandey A, Bennett DA, Pang ZP, Sanders AR, Bellen HJ, Thinakaran G, Duan J. PICALM Alzheimer's risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia. Nature. 2025 Sep 3. doi: 10.1038/s41586-025-09486-x. Epub ahead of print. PMID: 40903578.

编译作者：六月（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

来源：老刘说科学