Cell丨猛犸象遗骸揭示远古宿主——微生物共生之谜

摘要：长期以来，古代基因组学研究高度聚焦于人类与微生物的相互作用，例如追溯历史上的重大瘟疫，但对非人类动物，尤其是已灭绝的巨型动物与其微生物的共生历史却知之甚少。猛犸象作为更新世的标志性物种，其进化史和生态学研究已相当深入，然而，它们与微生物的共生关系，包括其口腔、

撰文丨易

长期以来，古代基因组学研究高度聚焦于人类与微生物的相互作用，例如追溯历史上的重大瘟疫，但对非人类动物，尤其是已灭绝的巨型动物与其微生物的共生历史却知之甚少。猛犸象作为更新世的标志性物种，其进化史和生态学研究已相当深入，然而，它们与微生物的共生关系，包括其口腔、肠道微生物组，以及可能面临的病原体威胁，仍是一个未被探索的空白领域。这一知识的缺失限制了我们全面理解微生物在巨型动物适应冰河期环境、种群波动以及最终灭绝过程中所扮演的角色。现代亚洲象，作为猛犸象现存最近的亲缘物种，常遭受诸如象内皮疱疹病毒和炭疽杆菌等致命病原体的威胁，这引发了人们的联想：类似的微生物是否也曾困扰着它们的远古表亲？幸运的是，猛犸象的骨骼和牙齿等遗骸不仅保存了自身的DNA，也可能封存了其死亡时共生的微生物DNA，这为利用最新的古DNA技术手段，跨越超过一百万年的时间长河，去直接探寻和解读这些古老的宿主-微生物相互作用提供了前所未有的机遇。

猛犸象。图片来源： pixabay

2025年9月2 日，瑞典古遗传学中心Benjamin Guinet在Cell期刊上发表题为Ancient host-associated microbes obtained from mammoth remains的研究论文，通过对483个猛犸象遗骸进行宏基因组分析，成功从110万年前的样本中复原了最古老的宿主相关微生物DNA，揭示了六个与猛犸象长期共生的微生物类群及其潜在致病性，为古微生物与巨型动物的协同进化研究提供了突破性证据。

本研究采用了极为严谨且创新的宏基因组学方法来从猛犸象样本中鉴别和验证真正的古代微生物DNA。首先构建了一个包含超过50万个基因组的庞大微生物基因组分类数据库（GTDB），用以对来自483个猛犸象遗骸（包括440个新测序样本）的DNA数据进行初步筛选。为了最大限度地减少误差，研究团队进行了一系列严格的过滤：首先去除了样本中的猛犸象自身DNA和可能在实验室操作中引入的人类DNA污染；接着，通过比对43个实验室空白对照和22个古代北极沉积物样本的微生物谱，排除了在对照中也存在的、可能来自环境或死后污染的微生物物种。对于通过筛选的候选微生物，研究团队发展了一套独特的验证流程。由于大部分样本经过UDG处理（一种去除DNA损伤信号以保障测序准确性的酶处理），传统的古DNA损伤验证方法受到限制。因此，团队转而依赖UDG处理后仍可能残留的末端C-T损伤信号，并结合基因组覆盖均匀度、平均读长等多项指标，构建了一个质量控制评分管道，对候选微生物进行严格打分和人工核查，最终锁定310个显示出可靠古代DNA损伤模式的微生物进行后续分析。

在微生物多样性方面，本研究显示大多数检测到的微生物属于环境来源或死后定殖菌，如 Gelidibacter 、 Nitrobacter 和 Sulfuricella 等属，这些微生物很可能是在猛犸象死亡后从周围环境中侵入其组织的。此外，还检测到典型的分解相关细菌如 Clostridium 和 Acinetobacter ，这些发现为了解猛犸象遗骸的埋藏学和分解过程提供了重要线索。此外，微生物的保存状况存在明显的组织差异，绝大多数古代微生物（164个）是从臼齿样本中鉴定出来的，其次是象牙样本（79个），这表明牙齿组织为古代微生物DNA的保存提供了特别有利的环境，可能是因为牙釉质的保护作用和牙齿的致密结构减少了外源性微生物的侵入。

在宿主相关微生物方面，研究发现了六个与猛犸象存在长期共生关系的细菌类群。其中最令人振奋的是从110万年前的草原猛犸象中复原的Erysipelothrix部分基因组，这不仅代表了迄今为止获得的最古老的确凿宿主相关微生物DNA，还显示了该菌株与较年轻的羊毛猛犸象中的Erysipelothrix菌株存在显著遗传差异（平均核苷酸同一性98.8%），表明经历了相当程度的进化分化。通过比较25个核心基因的序列差异，发现这个110万年前的菌株与其他样本存在1.24%的序列分歧，这一差异程度已达到微生物物种间的典型分化水平。

其次，研究还揭示了两种不同的 Pasteurella 进化枝，其中一个与Bisgaard taxon 45密切相关，该菌群近期在非洲象中引起致命性败血症。值得注意的是，这些 Pasteurella 菌株仅在猛犸象臼齿样本中被检测到，表明它们可能是猛犸象口腔微生物组的组成部分。另一个 Actinobacillus 相关类群与从家畜中分离的 Basfia succiniproducens 有亲缘关系，该菌参与琥珀酸生产，而琥珀酸在草食动物的厌氧发酵过程中起着关键作用，这一发现暗示了该细菌可能在猛犸象的消化过程中发挥功能。在 Streptococcus 方面，研究发现了两个不同的进化枝：一个与导致人类龋齿的 Streptococcus mutans 远缘相关，但基因分析显示它们缺乏人类 S. mutans 特有的16个核心基因，表明这是一个不同的物种；另一个类群则与导致马齿龋的 Streptococcus devriesei 密切相关。有意思的是，这些猛犸象来源的链球菌与在现代非洲象中发现的链球菌物种没有密切亲缘关系，表明猛犸象可能拥有其特有的口腔微生物组成。

通过毒力基因分析，研究者在这些古代微生物中鉴定出81个推定的毒力基因。在 Pasteurella 菌株中发现了21个毒力基因，包括编码脂多糖庚糖基转移酶II的基因，这是多杀性巴氏杆菌中关键的毒力决定因子。在 Streptococcus devriesei 相关类群中发现了13个毒力基因，与细菌的应激耐受和毒力维持密切相关。在 Erysipelothrix 菌株中发现了9个毒力基因匹配，包括与生物膜形成相关的 RspB 蛋白编码基因，生物膜形成能增强细菌定殖能力和抵抗宿主防御机制的能力。

然而，研究团队强调这些毒力基因的存在并不必然意味着这些微生物对猛犸象是致病的，因为它们很可能在大多数时候作为共栖菌存在，只在特定条件下才表现出致病性。这些发现共同描绘了一幅复杂的猛犸象-微生物相互作用图景：某些微生物可能作为共生菌帮助猛犸象消化植物材料，而另一些则可能作为机会性病原体潜伏在种群中。这些宿主相关微生物在跨越不同地质时代和地理区域的猛犸象样本中持续存在，表明它们与猛犸象宿主之间建立了稳定而长期的进化关系，这种关系可能持续了数十万年之久。

综上所述，本研究不仅展示了从古代动物遗骸中获取可靠微生物组信息的可行性，更重要的是为理解宿主-微生物的长期共进化历史提供了独特视角。研究发现这些古代微生物基因组与现代近缘物种之间存在显著遗传差异，这为研究微生物在长时间尺度上的进化速率和适应机制提供了宝贵材料。此外，对古代病原体的研究也有助于我们理解微生物在巨型动物种群动态和可能灭绝过程中所扮演的角色，为现代保护生物学和疾病生态学提供了重要的历史参考。

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