摘要：近期，行业媒体Pharmaceutical Technology发布调查文章显示：近十年，欧洲孤儿药审批量呈现强劲增长态势。但是，对于相关企业而言，若无适当支持，罕见病疗法的成功上市仍是挑战。

文 王硕军 编译 医药经济报

在跨越欧洲市场准入框架的过程中，孤儿药开发商正面临着重大的困难。那么，更多利用真实世界证据（RWE）是否有助于缩小这种证据空白？

近期，行业媒体Pharmaceutical Technology发布调查文章显示：近十年，欧洲孤儿药审批量呈现强劲增长态势。但是，对于相关企业而言，若无适当支持，罕见病疗法的成功上市仍是挑战。

在欧盟《孤儿药管理法规》（EU Orphan Medicinal Products Regulation）的激励下，每年都有几十种新的孤儿药进入市场。2000—2022年，该法规已促使超过192种孤儿药获得批准。但是，在肯定这一成绩的同时，一个令人深省的现实仍然存在：在欧洲，大约95%的罕见病仍然没有获批疗法治疗。

2024年年初，一项具有里程碑意义的批准决定既表明了欧洲孤儿药领域的前景被看好，也说明存在着不小困难。彼时，欧盟委员会有条件批准了Casgevy（exagamglogene autotemcel），此为用于严重镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血的首个基因编辑疗法，是欧洲获批的第一个基于CRISPR基因编辑技术的疗法。

但Casgevy的后续程序远未结束，与许多孤儿药一样，它正在每一个欧盟国家接受卫生技术评估（HTA）和价格谈判。对于这些价格高昂的首创疗法来说，从欧洲药品管理局（EMA）批准到获得欧洲各国医保报销，一路走来尤其困难。值得注意的是，针对孤儿药的HTA评估结果因国家而异，导致疗法对各国患者的可及性也不一样。

对2013—2019年欧盟主要市场有关孤儿药报销的决定进行比较分析，可以揭示个中显著差异。

德国：新手保护期促可及

大约98%经EMA批准的孤儿药最终在德国获得了积极的医保报销决定。因为一旦孤儿药获得了欧盟的上市许可，德国法律就自动假定它具有附加价值，存在非量化获益，无需再提交复杂的证据，自带新手保护期。这就确保了新上市的孤儿药能很快让患者用上并报销（几乎全民覆盖）。

但孤儿药在德国法定医保系统年销售额超过5000万欧元后，制药公司必须提交完整的证据材料，接受全面的比较评估，证明其具体的附加价值，并在此基础上重新谈判价格。

不过，有73%的药品在完成了首次定价和报销流程后，最终保留了非量化获益的评级。它表明，监管机构认为这些疗法与现有疗法相比没有已证实的额外获益。

在德国评估人员的眼里，只有大约25%的孤儿药显示出轻微到重大的额外获益。虽然孤儿药政策几乎确保了全民医保覆盖，但也侧面反映出，大多数孤儿药在推出时存在着证据空白。当一家制药公司想在德国寻求更高的额外治疗好处评级时，它平均需要708天才能达成新的价格协议，这一时间要远远长于接受基本孤儿药认定所需的510天。

法国：价值越大谈判越艰难

2013—2019年，在法国HTA机构法国国家健康管理局（HAS）审查的孤儿药中，约92%被批准予以报销。法国评估的孤儿药（67种药物）数量要比欧洲大多数其他国家多得多。重要的是，根据HAS发布的数据，只有19%的孤儿药获得了最低的附加值评级（ASMR Ⅴ，意思是“疗效没有得到改善”），绝大多数孤儿药显示，它们的医疗好处至少有所改善（ASMR Ⅰ~Ⅳ）。

与一般人的直觉刚好相反，ASMR评级更高的药物（Ⅰ~Ⅲ，表示有较大至中等程度的改善）实际上平均需要花费更长的时间才能获得报销（585天），而那些改善程度较低或者没有任何疗效改善的药物（ASMR Ⅳ~Ⅴ），这一数据为427天。这表明，在法国，对于那些影响较大的创新药物的定价谈判可能会被持久拖延，这可能反映出，当治疗价值明显很大时，有关价格的谈判会更加艰难。

英国：患者受限换报销提速

在由英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）评估的孤儿药中，大约有91%获得了积极推荐。但是，在这些药物中，约37%仅被推荐用于一个受限的患者亚组或附带特殊条件，而非用于完整的广泛适应症。

推进孤儿药市场准入的两个关键机制是标签限制（将覆盖范围限制在某些患者子集）和患者可及性计划（PAS），比如保密折扣或者基于疗效结果的协议。同意更窄患者人群的公司能更快获得积极决定（平均约407天，而无限制的为505天）。引入PAS也能提高获批的机会，尽管这往往会延迟整个时间线（有PAS为523天，无需PAS时为311天）。

苏格兰：严格把关拒报销率高

在欧洲这些国家和地区中，苏格兰对孤儿药的HTA结果最为严格。在由苏格兰药品联合会(SMC)评估的孤儿药中，只有大约67%最终被接受使用，这意味着，33%的孤儿药根本不被推荐使用，这种拒绝率在欧洲地区名列前茅。

尽管苏格兰医疗系统为孤儿药评估设置了患者与临床医生参与（PACE）程序，将患者和医生的建议纳入考量，高达74%的孤儿药审批均启动这一流程。但数据表明，即使采取灵活的措施，仍有相当一部分孤儿药未能说服苏格兰当局，其具有足够的价值以证明其价格的合理性。

为什么孤儿药经常会遇到好坏参半的HTA结果和让步要求？一个主要原因就是，在罕见病药物的开发过程中，存在着固有的证据差距。从本质上来说，孤儿药针对的是小部分患者群体，这使得开展大规模的Ⅲ期试验变得非常困难，有时甚至不可能。

许多孤儿药的批准都依赖于单薄的临床数据包，通常是单臂研究、替代终点或历史对照，这让支付方对真实世界中的获益缺乏信心。

更复杂的是，由于实际时间限制，孤儿药试验通常使用替代性终点或短期疗效指标，而药品付费者想要得到的是有关长期生存、生活质量改善或医疗成本抵消的证据。其结果是，在HTA评估阶段，存在着高度不确定性。

简而言之，孤儿药开发商面临一个两难困境：为了让有未满足需求的患者快速获得监管批准，通常必须依赖有限的试验证据；但正是这种局限性后来阻碍了报销谈判。弥合这一证据差距对于改善孤儿药的可及性至关重要。越来越多的目光正转向一种被视为潜在解决方案的方法：真实世界证据（RWE）。

补强试验数据不足

RWE来源非常广泛，包括患者登记库、电子健康记录（EHR）、保险赔偿、药学数据、移动健康应用程序和可穿戴设备等。

从本质上来说，有关患者在日常临床实践中的表现的任何信息，都可以为RWE提供帮助。这些数据流可以为整个医疗保健生态系统（从临床医生和研究人员到药品付费者、监管机构和政策制定者）提供洞见。

对于孤儿药来说，RWE提供了一种方法，它可以填补小规模预批准试验所留下的证据空白，一旦药物被投入使用，就可以收集真实世界的疗效结果。它也可以作为更好地了解罕见病患者群体尚未得到满足的医疗需求的一种方法，从而了解新疗法可能带来的价值。

重要的是，各国监管机构已经开始将RWE作为证据包的一个有效组成部分。FDA和EMA现在都接受某些真实世界的研究，用来支持对药物的批准或对药品标签进行扩展。近年来，通过EMA的“适应性路径”试点和FDA的“真实世界证据框架”等举措，相关监管的开放性不断增强。这些举措鼓励制药公司用真实世界的数据补充临床试验数据。

因此，RWE有望在未来的药物开发和新药审批中发挥越来越大的作用。人们已经看到，在新药上市销售的申请过程中，有关疾病进展史或者患者生活质量的真实数据已经帮助说服监管机构在特殊情况下批准药物，这一趋势可能尤其有利于罕见疾病疗法。

生态系统日渐完善

RWE此前还是一个相对小众的概念，主要在药物警戒（PV）或上市后承诺的背景下被讨论。但是如今，它正成为制药战略的主流。在市场调研机构GlobalData公司所做的最新行业调查中，RWE被确定为近期最具影响力的新兴趋势，受访者将其列为2025年第四大最具影响力的趋势。排在其前面的重点趋势包括创新减重药物和免疫肿瘤学。

GlobalData的一项内部分析甚至指出，制药行业转向RWE的趋势可以从企业的信息沟通中越来越多地采用“RWE”一词得到证明。近年来，制药公司在向监管部门提交的文件中，提到RWE的次数激增。高管们在财报电话会议、年度报告和研发新战略中要比以往任何时候都更多地谈论RWE。这项分析揭示，制药行业对这一趋势持续抱有积极的情绪，2024年的这一得分为0.86（评分范围0~1，1是最强烈的积极情绪）。

此外，曾经主要停留在口头讨论的内容，现在正看到具体的应用。GlobalData对临床试验注册所做的分析显示，近十年，以RWE为关注焦点的临床研究正在稳步增长。自2012年以来，明确利用真实世界数据的新的试验数量在逐年增加，并且到2022年，这种趋势继续呈增长态势。

展望未来，随着RWE发挥出越来越重要的作用，这为孤儿药跨越欧洲的一些准入障碍提供了一条途径。通过在上市销售后持续生成证据，制药公司可以利用成本效益和基于价值定价的证据助力解决相关部门在HTA过程中的顾虑，利于扩展新适应症或开拓新地区市场。

实际上，欧洲的孤儿药生态系统正在发展成为一个证据更加丰富、由数据驱动的领域。制药公司正在对真实世界的数据基础设施、罕见病患者登记库和分析能力进行投资，有效利用真实世界数据可以缩短开发时间线，通过补充临床试验证据促进患者可及性。

（原文网址：https://www.pharmaceutical-technology.com/sponsored/orphan-drug-market-access-in-europe-hta-challenges-and-the-growing-potential-of-rwe/，下载日期：2025年9月3日）

转自2025年第35期《医药经济报》

来源：医药经济报