*仅供医学专业人士阅读参考摘要：中外顶尖肺癌专家齐聚巴塞罗那，共论ALK阳性NSCLC的治疗突破、策略优化及未来方向，为全球临床实践提供了兼具循证依据与实践价值的权威指引。
中外顶尖肺癌专家齐聚巴塞罗那，共论ALK阳性NSCLC的治疗突破、策略优化及未来方向，为全球临床实践提供了兼具循证依据与实践价值的权威指引。
2025年9月6日-9日，2025年世界肺癌大会（WCLC）于西班牙巴塞罗那揭开帷幕，世界各地肺癌领域大咖齐聚一堂，多项重磅进展将在会上发表，为肺癌诊疗领域注入新力量。近年来，靶向治疗领域的突破性进展持续重塑晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，显著延长患者生存期。 CROWN研究5年随访数据报道了迄今为止晚期NSCLC乃至所有转移性实体瘤中最长无进展生存期（PFS），树立了靶向治疗新标杆。 如何优化ALK阳性NSCLC的精准治疗策略、助力患者高质量长生存成为全球学界关注的核心议题。在此背景下，医学界肿瘤频道特邀哈佛大学医学院丹娜-法伯癌症研究所Narjust Florez教授与同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授、陕西省肿瘤医院赵征教授、吉林大学第一医院崔久嵬教授结合临床数据与实践经验，就洛拉替尼的长期疗效、脑转移的控制、预防新发脑转移、新治疗格局下患者长期管理新模式等热点议题展开深度对话，深入剖析治疗策略革新方向，为全球诊疗规范化发展注入新动能。洛拉替尼的长期生存数据是专家研讨的焦点。III期CROWN研究5年随访结果显示，洛拉替尼一线治疗5年PFS率高达60%，是迄今为止晚期NSCLC靶向治疗中最长PFS[1]。Narjust Florez教授指出基于现有数据推算，若年下降幅度维持2%左右，至第10年PFS率或保持在50%左右，中位PFS有望突破10年，这将进一步验证ALK阳性NSCLC作为‘慢性病’管理的可行性。此外，2024年国际药物经济学与结果研究学会欧洲大会（ISPOR EU）上公布的一项研究，通过多模型预测洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS可能达到8-10年，结合中国人群的分析结果显示中位PFS预计达10.1年[2]，预示其有望为ALK阳性晚期NSCLC患者带来前所未有的超长生存获益。她同时强调，2024年美国肺癌统计数据显示仅8%的IV期肺癌患者能存活5年[3]，而洛拉替尼治疗的患者5年PFS率达60%，近乎10倍的差距凸显了CROWN研究的意义。任胜祥教授补充道，CROWN研究是具有里程碑意义的临床研究，显示出ALK阳性晚期NSCLC可能通过靶向治疗实现“治愈”。结合20年临床经验，他谈到晚期NSCLC既往进展迅速，但洛拉替尼使超60%患者5年未进展，中位PFS预测达8-10年，部分患者甚至可能实现“临床治愈”。同时，《“健康中国2030”规划纲要》提出的目标是到2030年将总体癌症5年生存率提高15%，洛拉替尼的超长生存数据有望助力这一目标提前实现。
而针对ALK-TKI的治疗布局，专家们一致认为传统序贯策略存在局限性。一线使用第一代或第二代ALK-TKI时，患者易出现ALK靶内耐药突变，且第二代药物对脑转移的控制能力仍有不足。此外，真实世界研究表明，约40%患者因疾病进展、不良反应不耐受等原因，在一线治疗失败后无法进入二线治疗[4]，导致生存获益中断。赵征教授认为，CROWN研究数据显示洛拉替尼一线治疗能带来最大的总体获益，“好药先用”策略具有重要的临床意义。一是因为洛拉替尼有着更高血脑屏障穿透性，对脑转移展现出“治疗+预防”的双重作用，对于基线存在脑转移的患者，其颅内ORR高达92%，可有效清除颅内病灶；对于基线无脑转移的亚洲亚组随访5年未观察到颅内进展事件，这充分显示了洛拉替尼在延缓颅内病灶进展、预防新发脑转移方面的突出疗效。其二是洛拉替尼能广泛覆盖ALK耐药突变，减少耐药累积，在ALK阳性晚期NSCLC中发挥了重要作用。此外，崔久嵬教授认为CROWN研究结果推动了ALK阳性晚期NSCLC进入慢性病管理的新阶段。临床中存在多种治疗选择，但从研究来看，洛拉替尼的PFS较第二代ALK-TKI更长。因此，一线治疗优选第三代ALK-TKI洛拉替尼，可为部分患者“长期生存”目标提供有力支持。除此之外，在晚期治疗临床实践中，必须平衡获益与患者的长期生存，需更关注患者的长期管理。
优先选择高颅内穿透性ALK-TKI，
有效预防新发脑转移
赵征教授提到在ALK阳性晚期NSCLC的临床诊疗中，脑转移始终是威胁患者生存与生活质量的关键挑战。据临床数据显示，超过50%的ALK阳性肺癌患者在病程中会发生脑转移[5]，而脑转移不仅是疾病进展的重要表现形式，更是阻碍患者实现长期生存的“拦路虎”。三代ALK TKi预防性治疗模式，会广泛应用于AGA非小细胞肺癌的治疗，为越来越多肺癌患者带来治愈希望。Narjust Florez教授认为ALK阳性晚期NSCLC易发生脑转移，选用洛拉替尼这类具有良好的中枢神经系统穿透性和疗效的药物至关重要。CROWN研究中接受洛拉替尼一线治疗的基线无脑转移患者，5年无颅内进展率高达96%，114例基线无脑转移患者中仅4例发生脑转移。此外，Narjust Florez教授用一例“年仅28岁伴多发脑转移的患者，在用药6个月内实现了颅内病灶的完全缓解”临床案例说明洛拉替尼强效的颅内疗效。而洛拉替尼强效颅内控制能力不仅能高效抑制已有脑转移病灶，降低头痛、癫痫等症状风险，减少频繁脑部MRI及局部放疗带来的身心负担，还在基线无脑转移患者中显示出有效预防新发脑转移的特点。
崔久嵬教授指出，从机制层面来看，洛拉替尼凭借分子量小、亲脂性优化及不受P-糖蛋白和BCRP(乳腺癌耐药蛋白）介导的药物外排作用影响等特性，可高效穿透血脑屏障，在颅内形成有效治疗浓度，这一特性对于患者来说具有重要意义。尤其是对于基线无脑转移患者，CROWN研究显示洛拉替尼在亚洲亚组中，基线无脑转移人群5年脑转移累积发生率0%[6]，充分证实洛拉替尼能有效预防新发脑转移，为患者提供长期的生存获益和保护。最后，任胜祥教授表示，洛拉替尼不仅对脑转移病灶有较好的清除效果，在预防新发脑转移方面也具有突出的优势，其颅内疗效尤为突出，优于部分现有药物，临床应用前景广阔。同时，洛拉替尼有其独特的安全性特征，临床医生应予以充分了解和积极管理，才能最大化其临床应用潜力，为基线无脑转的患者带来更长期高质量生存。
慢病化管理时代：
从思维转变到多学科协作，赋能高质量长生存
在针对ALK阳性NSCLC患者的全程管理策略上，多位教授从不同角度提出了重要见解。崔久嵬教授强调，应超越以疾病为中心的传统模式，将患者置于整体生命周期的管理框架中。她指出，尤其对于长期生存患者，需通过充分的患者教育，使其理解疾病自然进程、治疗预期及药物特性，从而提高治疗依从性与生活质量。同时，结合动态症状监测、ctDNA分析和探索性生物标志物评估，可实现更精细的分子分型和个体化干预，最终延长患者生存。
赵征教授则从分子层面补充指出，基于CROWN研究及最新证据，早期复发患者常伴随高突变负荷（如TP53），而晚期复发者突变较少。他提出，未来利用液体活检与全基因组谱技术，有望早期识别高危患者，并探索洛拉替尼联合治疗等强化策略，以改善预后。
任胜祥教授进一步聚焦于临床难题的应对，包括ALK阳性晚期NSCLC耐药机制及管理策略的探索。他指出，对于ALK融合基因NSCLC患者，仍可能存在微小残留病灶，合并局部治疗或可使其达到无癌状态。另一方面，洛拉替尼显著延长患者的PFS至8–10年，但仍有部分患者不可避免地出现耐药，此时若出现其他靶向突变，换用其他靶向药物或可成功实现再次缓解。他相信，结合局部治疗及新一代ALK-TKI，有望进一步提升生存获益，让患者实现“带瘤长生存”。
Narjust Florez教授从药物机制与临床实践角度总结指出，洛拉替尼作为三代ALK-TKI，可广泛覆盖ALK耐药突变，与此同时，随着规范的不良反应管理和临床经验积累，洛拉替尼应作为优先选择，并且其潜力无可替代。
今年WCLC大会公布的多项研究为ALK阳性NSCLC治疗带来重要启示。在序贯策略方面，一项优化治疗顺序以最大程度延长ALK阳性晚期NSCLC患者累积PFS的模型研究在本次WCLC大会上公布（摘要号：P3.12.19）。研究结果显示，在用药顺序的优化上，一线采用洛拉替尼序贯治疗方案展现出显著优势，该方案总体PFS最长，可长达12.3年（147.0个月），相较于一线使用第二代ALK-TKI方案的累积PFS（7.4年，88.4个月）延长了约5年[7]。赵征教授指出这一结果具有重要的临床指导意义，表明在一线治疗时选用强效的ALK-TKI，如洛拉替尼，能让患者获得更长的PFS获益，提示临床医生在制定治疗方案时，应优先考虑强效药物作为一线治疗选择，以提升患者的治疗效果。图1. 优化治疗顺序以最大化 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌生存获益：一项建模研究（摘要号：P3.12.19.）
崔久嵬教授提到了一项针对ALK阳性晚期NSCLC一线治疗临床医生偏好的深度调研结果（摘要号：EP.12.10）。结果显示，大多数临床医生认为，在ALK-TKI中，洛拉替尼作为一线治疗具有最好的疗效，并且所有临床医生都认为洛拉替尼具有最好的中枢神经系统（CNS）抗肿瘤活性[8]。综合而言，多数情况下研究者倾向一线首选洛拉替尼，而在高龄及特定基础疾病和合并症的情况下，临床决策更趋于个体化。此外，她强调在数字化医疗时代，临床决策应是一个多方参与的过程，需综合医疗合理性、医生意见及患者与其家属的意愿，共同制定以患者为中心的治疗策略。任胜祥教授指出，在ALK-TKI术后辅助治疗的探索中，尽管我们今年看到ALINA研究在DFS方面显示出积极结果[9]，但较对照组的长期获益仍有待明确。随着洛拉替尼在晚期患者中长PFS的突出疗效日益显现，未来其在局部晚期NSCLC中与局部治疗联合使用的巩固治疗数据值得期待，亟需更多针对该人群的临床研究证据。Narjust Florez教授指出本次WCLC会议上展示的多项数据与我们目前的临床认知高度互补。此外，她强调疾病进展时的再次活检也至关重要，有助于识别耐药机制、探索联合策略，推动下一步药物研发，使肺癌走向慢性病管理模式。最后，她表示随着临床经验的积累，医生对洛拉替尼副作用的管理日益熟练，该药作为一线选择的接受度和使用信心正在不断提升。
总之，今年WCLC大会上这些关于ALK阳性NSCLC领域的研究成果，从序贯策略、耐药机制、医生偏好以及患者参与决策等多个方面为临床实践提供了最新的参考和启示，有助于临床医生制定更加科学、个性化的治疗方案，提升患者的治疗效果和生活质量，助力患者走向“临床治愈”。
未来5年格局：
多元化与精准化引领治疗新变革
展望未来，专家们均认为ALK阳性NSCLC治疗将呈现多重突破。随着ALK-TKI的治疗策略进一步前移，第三代ALK-TKI洛拉替尼成为一线治疗优选，并且其在辅助/新辅助治疗中的应用可能进一步扩展，目标直指“临床治愈”。赵征教授指出新型药物也将丰富治疗选择，ADC药物、双抗、PROTAC、CAR-T等疗法在后线耐药患者中发挥重要作用，尤其针对复杂耐药机制。与此同时，随着早期筛查水平的提高，围手术期治疗的重要性日益凸显。任胜祥教授提到围手术期靶向治疗可能是未来最大的发展方向，这一领域亟待更多临床研究与药物研发的投入。
在治疗策略上，联合治疗已成为突破疗效瓶颈的重要方向。崔久嵬教授提出联合治疗非常重要，但需平衡疗效与毒性，例如ALK抑制剂与其他药物的联合应用。Narjust Florez教授进一步补充道，耐药后再次活检对开发新药至关重要，未来需明确优势人群、探索疫苗及新一代靶向药物，最终实现疾病的长期控制甚至治愈。多位专家一致认为，生物标志物指导下的个体化治疗，以及围绕耐药机制和创新药物研发，将是未来的核心使命。
医学博士，丹娜-法伯癌症研究所癌症护理准入项目副医学主任
哈佛医学院教职成员
临床研究方向：肺癌靶向治疗
癌症健康差异、女性肺癌、肺癌幸存者生活质量与症状控制、胸部恶性肿瘤
专家简介参考文献：
[1]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[2]Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.
[3]Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49.
[4]Preeshagul I, et al. EP12.02-11 Sequencing Patterns and Treatment Effectiveness in ALK-positive aNSCLC Following First-Line Alectinib or Brigatinib[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023,18(11, Supplement):S678-S679.
[5]Hoe HJ, et al. Based on the CROWN Findings, Lorlatinib Should Be the Preferred First-Line Treatment for Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Feb;20(2):154-156.
[6]Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.
[7]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.
[8]Pang KH, et al. Clinical Investigators’ (CIs) Preferences for First-Line Therapy of ALK-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. 2025 WCLC. EP.12.10.
[9]Wu YL, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.
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