摘要：1。随着第三代EGFR-TKI的广泛应用，患者的治疗结局显著改善。然而，EGFR-TKI耐药几乎不可避免，且耐药机制异质性极强1。对临床医生而言，如何在患者耐药后制定最佳的后续方案，始终是治疗中的难点。因此，探索在耐药后继续EGFR抑制，并通过联合治疗延缓疾病
前言
在今年WCLC大会上公布的Ⅲ期COMPEL研究，正是聚焦于这一临床难题，旨在验证奥希替尼联合化疗在奥希替尼耐药后的治疗价值。本次医脉通有幸邀请到该研究的研究者之一——中国医科大学附属第一医院金波教授，对COMPEL研究及其背后的临床意义进行深入解读。
COMPEL研究：探索奥希替尼耐药后联合化疗再挑战
COMPEL研究2（NCT04765059）是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼耐药后的EGFR突变晚期NSCLC患者中，继续EGFR-TKI治疗并联合化疗的临床价值。研究纳入了98例一线奥希替尼治疗后出现影像学证实的非中枢神经系统（CNS）进展的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）非鳞状晚期NSCLC患者，按1:1随机分至两组，试验组接受奥希替尼（80 mg）联合铂类（顺铂75 mg/m²或卡铂AUC5）+培美曲塞（500 mg/m²）方案，随后进入奥希替尼+培美曲塞维持；对照组接受安慰剂联合铂类+培美曲塞方案，随后安慰剂+培美曲塞维持。研究的主要终点为独立盲态中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括CNS PFS、非CNS PFS、总生存期（OS）及安全性。图2 COMPEL研究中的PFS曲线³
安全性方面，奥希替尼联合化疗组与对照组的总体耐受性良好，未见新的安全性信号。最常见的≥3级不良事件包括贫血（13% vs 13%）、中性粒细胞减少（15% vs 4%）、中性粒细胞计数下降（10% vs 6%）及白细胞计数下降（10% vs 4%）。
EGFR-TKI在EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗中已取得显著疗效，但其耐药问题，尤其是第三代EGFR-TKI的耐药问题依然是临床上的难题之一。第三代EGFR-TKI常见的耐药机制如C797S突变、MET扩增等，使得单一的EGFR-TKI治疗无法持续有效地控制疾病4。当前EGFR-TKI耐药后的标准治疗方案是含铂双药化疗，但结果并不让人满意，中位PFS仅4-5个月5,6。因此，多种TKI耐药后治疗模式在此基础上有所发展和探索。今天公布的COMPEL研究结果为EGFR-TKI耐药后的NSCLC治疗策略提供了新的方向。COMPEL研究结果显示，在奥希替尼耐药后的EGFR突变阳性NSCLC患者中，继续奥希替尼联合铂类化疗能够显著改善无进展生存期（PFS），并呈现总体生存（OS）延长趋势，为耐药后治疗策略的优化提供了新的证据支持。特别是在面对多种耐药机制，或耐药机制不明确时，含铂化疗的加入能够通过直接的细胞毒性作用来抑制耐药性肿瘤细胞的生长，而不依赖于特定的耐药机制。从治疗策略上看，COMPEL研究不仅体现出奥希替尼联合含铂化疗在耐药后治疗中的价值，更重要的是，它提出了一个新的思路：耐药并不意味着一定要完全停用EGFR-TKI，在部分患者中，继续抑制EGFR通路仍可能带来临床获益。类似的证据也见于另一类耐药情境：在EGFR-TKI耐药并伴随MET扩增的患者中，一项真实世界研究（n=70）比较了EGFR-TKI联合克唑替尼与克唑替尼单药及化疗的疗效。结果显示，联合组中位PFS为5.0个月，显著长于单药组的2.3个月和化疗组的2.9个月，ORR也更高（48.6% vs 40.0% vs 18.2%）目前，除了COMPEL研究的联合治疗方案，耐药后治疗的选择也在不断发展。SACHI研究评估了奥希替尼与MET抑制剂赛沃替尼联合使用，针对MET扩增导致的耐药，显示出良好的治疗潜力；此外，EGFR-TKI与抗血管生成治疗的联合、免疫联合抗血管和化疗方案等等，也在一些研究中展现出较好的后线获益潜力。
展望未来，COMPEL研究为耐药后EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗提供了新的方向，但这仅仅是开始。随着对耐药机制的深入研究，治疗将逐渐向个体化治疗方向发展。通过液体活检等技术，我们能够实时监测肿瘤的耐药机制，依据患者的耐药特征调整治疗方案。未来可能会看到更多靶向药物的加入，结合免疫治疗与抗血管生成治疗等多种策略，为耐药患者提供更加全面的治疗方案。总的来说，COMPEL研究不仅为耐药后EGFR突变阳性晚期NSCLC提供了一个宝贵的数据参考，也为后续的治疗策略优化、耐药机制的深入研究提供了临床数据和理论支持。
专家简介
-金波教授 -
参考文献：
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撰写：Adipocyte
审校：金波 教授
排版：Aurora
执行：Faline
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来源：医脉通肿瘤科
