摘要：乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗模式已从单一的手术治疗演进为涵盖手术、化疗、放疗、靶向治疗及内分泌治疗的多学科综合管理体系。其中，内分泌治疗凭借其确切的疗效与良好的安全性，成为激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者，尤其是早期患者术后辅助治疗的核心手段

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗模式已从单一的手术治疗演进为涵盖手术、化疗、放疗、靶向治疗及内分泌治疗的多学科综合管理体系。其中，内分泌治疗凭借其确切的疗效与良好的安全性，成为激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者，尤其是早期患者术后辅助治疗的核心手段。内分泌维持治疗的时长选择，直接关系到患者的复发风险控制、长期生存获益与生活质量平衡，是临床实践中亟待精准界定的关键议题。本文将系统梳理乳腺癌内分泌维持治疗的发展历程，基于最新循证医学证据分析不同时长方案的获益与风险，并探讨个体化决策的核心影响因素，为临床实践提供参考。

一、乳腺癌内分泌维持治疗的发展背景与治疗基石

内分泌治疗的核心机制在于阻断雌激素或孕激素与乳腺癌细胞上相应受体的结合，抑制激素依赖性肿瘤细胞的生长与增殖。其治疗体系主要围绕两类药物构建：一类是选择性雌激素受体调节剂（SERMs），以他莫昔芬为代表，可在乳腺组织中发挥抗雌激素作用，同时在子宫内膜、骨骼等组织中表现出弱雌激素活性；另一类是芳香化酶抑制剂（AIs），包括非甾体类（如阿那曲唑、来曲唑）与甾体类（如依西美坦），通过抑制外周组织中芳香化酶的活性，显著降低绝经后患者体内的雌激素水平。

在21世纪初，基于多项大型随机对照试验（RCT）的结果，5年他莫昔芬被确立为HR+乳腺癌患者（无论绝经状态）术后辅助内分泌治疗的标准方案。该方案可使患者的5年复发风险降低约50%，10年乳腺癌相关死亡风险降低约30%，成为后续所有治疗时长研究的“金标准”对照。然而，随着随访时间的延长，研究者发现部分患者在完成5年治疗后仍存在复发风险，尤其是淋巴结阳性、肿瘤较大或分级较高的高危患者，这为探索更长时长的维持治疗提供了理论依据。

二、不同内分泌维持治疗时长方案的循证医学证据分析

（一）5年标准治疗方案：经典基石与适用人群

5年他莫昔芬方案的有效性与安全性已得到超过30年的临床验证。早期的NSABP B-14试验与EBCTCG荟萃分析显示，对于绝经前HR+早期乳腺癌患者，5年他莫昔芬治疗可显著改善无病生存期（DFS）与总生存期（OS），且获益可持续至治疗结束后10年以上。对于绝经后患者，尽管后续研究证实AIs疗效更优，但5年他莫昔芬仍是无法耐受AIs（如出现严重骨丢失、关节痛）或存在AIs使用禁忌（如严重肝功能不全）患者的重要选择。

此外，对于部分低危患者（如肿瘤直径≤2cm、组织学分级1级、淋巴结阴性、HER-2阴性），5年内分泌治疗（他莫昔芬或AIs）已能实现较好的风险控制，延长治疗时长带来的获益有限，反而可能增加不良反应负担。因此，5年方案至今仍是低危HR+乳腺癌患者的首选治疗策略。

（二）5-10年延长治疗方案：高危患者的获益与争议

随着临床研究的深入，“延长内分泌治疗”（即总时长超过5年）逐渐成为高危HR+乳腺癌患者的研究热点。目前，延长治疗的方案主要包括“他莫昔芬序贯他莫昔芬”（即10年他莫昔芬）与“他莫昔芬序贯AIs”（如5年他莫昔芬后序贯5年AIs，或2-3年他莫昔芬后序贯3-5年AIs，总时长7-10年）两类，其循证医学证据各有侧重。

1. 10年他莫昔芬方案

2013年发表的ATLAS试验与aTTom试验为10年他莫昔芬方案提供了关键证据。ATLAS试验纳入12894例HR+早期乳腺癌患者，随机分为5年他莫昔芬组与10年他莫昔芬组，中位随访10年结果显示，10年组患者的15年DFS显著优于5年组（58.8% vs 54.6%），15年OS也显著提高（63.2% vs 60.5%），且获益主要集中在绝经前患者与淋巴结阳性患者中。aTTom试验的结果与ATLAS一致，进一步证实10年他莫昔芬可降低晚期复发风险（尤其是治疗结束后5-10年的“远期复发”）。

但需注意的是，10年他莫昔芬治疗会显著增加不良反应风险，主要包括子宫内膜癌（风险比1.7，需严格监测子宫内膜厚度）、血栓栓塞事件（尤其是年龄＞60岁或有血栓病史患者）以及潮热、阴道出血等症状，临床需在获益与风险间进行审慎权衡。

2. 他莫昔芬序贯AIs的延长方案

对于绝经后HR+乳腺癌患者，AIs在降低复发风险方面优于他莫昔芬，因此“他莫昔芬序贯AIs”的延长方案成为研究重点。MA.17试验是首个探索该方案的大型RCT，纳入5187例完成5年他莫昔芬治疗的绝经后HR+患者，随机分为5年来曲唑组与安慰剂组，中位随访6.3年结果显示，来曲唑组的DFS显著延长（风险比0.58），尤其在淋巴结阳性患者中获益更明显。后续的MA.17R试验进一步将随访时间延长至12年，证实5年他莫昔芬序贯5年来曲唑（总时长10年）可使患者的10年DFS达到85.9%，显著优于5年他莫昔芬后停药的患者，且未增加心血管疾病或第二原发肿瘤的风险。

此外，BIG 1-98试验与ABCSG-8试验探索了“短疗程他莫昔芬序贯AIs”的方案（如2年他莫昔芬后序贯3年来曲唑，总时长5年；或3年他莫昔芬后序贯2年依西美坦，总时长5年），结果显示该方案的疗效不劣于5年他莫昔芬，且对骨骼与心血管系统的安全性更优，为无法耐受5年AIs的患者提供了替代选择。而对于部分高危患者（如淋巴结阳性数≥4个、肿瘤分级3级），ABCSG-16试验证实，5年他莫昔芬后序贯5年依西美坦（总时长10年）可进一步降低复发风险，尤其是远处转移风险，成为这类患者的优选方案。

（三）短于5年治疗方案：争议与特殊人群的考量

尽管5年治疗是标准方案，但在临床实践中，部分患者因严重不良反应（如无法耐受的潮热、抑郁、骨痛，或出现血栓、子宫内膜增生等严重并发症）而无法完成5年治疗，因此“短疗程治疗”的可行性也受到关注。

回顾性研究显示，对于低危患者（如肿瘤直径＜1cm、淋巴结阴性、HER-2阴性），完成2-3年他莫昔芬治疗后停药，其5年DFS与完成5年治疗的患者无显著差异，且不良反应发生率显著降低。但需注意的是，这类研究的样本量较小，且缺乏前瞻性RCT的验证，因此短于5年的治疗方案仅适用于无法耐受标准治疗、且经多学科团队评估后认为复发风险极低的患者，临床需谨慎使用，避免因疗程不足导致复发风险升高。

三、内分泌维持治疗时长个体化决策的核心影响因素

基于上述循证医学证据，临床在选择内分泌维持治疗时长时，需摒弃“一刀切”的模式，结合患者的个体情况进行综合评估，核心影响因素包括以下几方面：

（一）肿瘤相关因素：复发风险分层的核心依据

肿瘤相关因素是判断患者是否需要延长治疗的首要依据，主要包括：

- 淋巴结状态：淋巴结阳性患者的复发风险显著高于阴性患者，尤其是阳性淋巴结数≥4个的患者，延长治疗（如10年序贯方案）的获益更明确；

- 肿瘤大小与分级：肿瘤直径＞2cm、组织学分级2-3级的患者，复发风险较高，更可能从延长治疗中获益；

- HER-2表达状态：尽管HER-2阳性患者的主要治疗手段是靶向治疗，但HR+HER-2阳性患者在完成靶向治疗后，仍需根据HR状态进行内分泌治疗，这类患者的复发风险较高，通常建议延长内分泌治疗时长；

- Ki-67指数：Ki-67指数＞14%的患者，肿瘤增殖活性较高，复发风险增加，可作为延长治疗的参考指标。

目前，临床常用的复发风险评估工具包括Adjuvant! Online、PREDICT等，通过整合上述因素，可量化患者的5年、10年复发风险，为治疗时长选择提供客观依据。

（二）患者相关因素：耐受性与生活质量的平衡

患者的身体状况、合并症与治疗耐受性是决定治疗时长的关键变量，主要包括：

- 年龄与绝经状态：绝经前患者延长治疗以10年他莫昔芬为主，需密切监测子宫内膜与血栓风险；绝经后患者更倾向于选择他莫昔芬序贯AIs的方案，但需评估骨密度与心血管功能；

- 合并症：存在骨质疏松、骨关节炎的患者，长期使用AIs可能加重骨痛与骨丢失，需联合钙剂、维生素D或双膦酸盐治疗，必要时缩短AIs疗程；有血栓病史、高血压、糖尿病的患者，使用他莫昔芬或AIs的心血管风险升高，需个体化调整治疗方案；

- 治疗耐受性：约20%-30%的患者因不良反应（如严重潮热、抑郁、关节痛）而自行停药，对于这类患者，临床需在保证疗效的前提下，适当缩短疗程或更换药物（如从非甾体类AIs换为甾体类AIs），避免因耐受性问题影响治疗依从性。

（三）治疗相关因素：药物选择与序贯策略的协同

内分泌治疗药物的选择与序贯策略也会影响治疗时长的决策：

- 初始治疗方案：若患者初始接受2-3年他莫昔芬治疗后绝经，可序贯3-5年AIs，总时长达到5-8年；若初始即接受AIs治疗，对于高危患者，可考虑延长AIs疗程至7-10年；

- 药物不良反应管理：通过有效的不良反应管理（如使用双膦酸盐预防骨丢失、使用非甾体抗炎药缓解关节痛），可提高患者对长期治疗的耐受性，为延长治疗创造条件。

四、当前临床实践中的挑战与未来研究方向

尽管循证医学证据已为内分泌维持治疗时长提供了较多参考，但临床实践中仍面临诸多挑战：

首先，风险分层的精准性不足。现有评估工具主要基于临床病理指标，缺乏分子生物学标志物（如21基因检测、70基因检测）的整合。21基因检测（Oncotype DX）可通过检测21个基因的表达水平，量化患者的复发风险评分（RS），研究显示RS＜11分的低危患者，即使仅接受5年内分泌治疗，复发风险也极低，无需延长治疗；而RS＞25分的高危患者，延长治疗的获益更显著。未来，随着多组学技术的发展，结合临床病理与分子标志物的个体化风险分层模型将进一步提高治疗决策的精准性。

其次，长期治疗的安全性管理体系不完善。延长内分泌治疗可能导致骨丢失、心血管疾病、第二原发肿瘤等长期不良反应，目前缺乏标准化的监测与管理流程。临床需建立多学科协作团队（包括乳腺外科、肿瘤科、内分泌科、骨科、心血管内科），为患者制定个体化的不良反应监测方案（如定期检测骨密度、血脂、子宫内膜厚度），并及时干预，以提高患者的长期生活质量。

最后，特殊人群的治疗方案尚不明确。对于HR+晚期乳腺癌患者、老年患者（年龄＞70岁）、以及存在严重合并症的患者，内分泌维持治疗的时长选择缺乏足够的循证医学证据。未来需开展针对这些特殊人群的RCT，探索更安全、有效的治疗方案。

五、结论

乳腺癌内分泌维持治疗时长的选择是一个复杂的个体化决策过程，需以循证医学证据为基础，结合患者的肿瘤复发风险、治疗耐受性与生活质量需求进行综合评估。对于低危HR+早期乳腺癌患者，5年内分泌治疗（他莫昔芬或AIs）仍是标准方案；对于中高危患者，尤其是淋巴结阳性、肿瘤分级较高或分子标志物提示高复发风险的患者，延长治疗至7-10年（如10年他莫昔芬或5年他莫昔芬序贯5年AIs）可显著降低复发风险，改善长期生存；对于无法耐受标准疗程的患者，需在多学科团队指导下，权衡获益与风险，适当调整治疗时长或更换药物。

未来，随着精准医学技术的发展与长期安全性研究的深入，乳腺癌内分泌维持治疗将进一步向“个体化、精准化、全程化”方向发展，为患者提供更优质的治疗体验与更长的生存获益。#记录我的2025#​

来源：癌症放疗患者之舵