摘要：对于非小细胞肺癌（NSCLC）中占比约30%~40%1的可手术患者，围术期治疗是提升生存的重要手段，尤其是围术期免疫治疗带来了很多新的可能。近年来，包括纳武利尤单抗在内的免疫治疗药物在该领域进展迅猛，自CheckMate-159的惊艳开局，到新辅助III期研究
对于非小细胞肺癌（NSCLC）中占比约30%~40%1的可手术患者，围术期治疗是提升生存的重要手段，尤其是围术期免疫治疗带来了很多新的可能。近年来，包括纳武利尤单抗在内的免疫治疗药物在该领域进展迅猛，自CheckMate-159的惊艳开局，到新辅助III期研究CheckMate-816，再到后续的CheckMate-77T，纳武利尤单抗作为目前唯一*III期证据同时覆盖新辅助和围术期的免疫治疗药物，不断刷新诊疗标准的同时也确立了该领域“奠基者”和“领航者”的地位。近期举行的2024年ESMO Asia大会上，纳武利尤单抗方案用于非小细胞肺癌围术期治疗的III期CheckMate-77T研究中国亚组亮眼数据重磅公布2，进一步夯实了该模式的临床证据，也为该方案用于国内临床提供了有力支持。在当前免疫治疗已全面进军非小细胞肺癌围术期的背景下，本文对纳武利尤单抗在该领域的最新中国人群数据及过往重要成果作简要盘点，为广大临床同道提供参考。
中国亚组表现强劲
“术前+术后”模式再现优势
CheckMate-77T是一项探索纳武利尤单抗围术期方案（术前4周期纳武利尤单抗+化疗、术后1年纳武利尤单抗辅助治疗）用于可手术IIA-IIIB期非小细胞肺癌患者的III期研究，ESMO Asia大会公布了该研究的中国亚组数据。研究达到了主要终点，患者的无事件生存期（EFS）显著获益，在病理完全缓解（pCR）等次要终点方面也取得明显改善。
CheckMate-77T及中国亚组研究设计
从主要终点结果来看，中国亚组的EFS获益十分亮眼，风险比（HR）低至0.40，纳武利尤单抗方案组患者的疾病复发、进展或死亡风险降低60%。次要终点方面，纳武利尤单抗组表现同样不俗：pCR率相较对照组为35.1% vs. 3.2%，主要病理缓解（MPR）率为51.4% vs. 6.5%。此外，本次还公布了中国亚组客观缓解率（ORR），相较化疗组为78.4% vs. 32.3%；手术结局方面，根治性手术率、临床降期率相较对照组分别为81.1% vs. 61.3%、54.1% vs. 19.4%。中国亚组数据不仅在绝对获益幅度方面十分亮眼，对照此前的CheckMate-77T全球数据3，也可发现中国人群的获益幅度在数值上更高。安全性方面，中国亚组的3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相较化疗组为54.1% vs. 40.0%，未发现新的安全性信号，整体安全性特征与全球人群一致。
不仅如此，相较全球人群，中国入组患者中，鳞癌占比较高，与我国整体非小细胞肺癌患者特点一致，高度符合实践，为临床用药提供了坚实的参考依据。
CheckMate-77T研究的成功及其中国亚组数据的公布无疑具有重要意义，该研究继CheckMate-816开创了“纳武利尤单抗+化疗”用于术前新辅助治疗的模式后，于III期研究中成功“复现”了基于该模式的治疗方案的pCR、EFS等全面获益，进一步明确了纳武利尤单抗联合化疗用于术前治疗的基石地位；同时证实了纳武利尤单抗“术前新辅助+手术+术后辅助”模式在中国人群中的获益，为临床带来了更多选择。
此外，CheckMate-77T研究的一项探索性分析同样具有重要临床价值，提示纳武利尤单抗方案对于部分既往被认为预后不良的患者同样疗效可观，如III期N2患者4（EFS HR 0.32；多站N2患者：EFS HR 0.23），为这部分较高风险患者的决策提供了重要依据。
围术、新辅全面进击
免疫治疗趋势下的更多思考
纳武利尤单抗在CheckMate-77T中取得的成功，与其在可手术非小细胞肺癌中的前瞻性布局和长期深耕密不可分，尤其是与另一项标志性III期研究CheckMate-816一脉相承。因而CheckMate-77T的意义不仅在于证实了纳武利尤单抗围术期模式的获益，为临床提供了新选择；还在于继CheckMate-816开创了“纳武利尤单抗+化疗”新辅助治疗的模式后，于III期研究中成功“复现”了该模式的获益，进一步明确了新辅助免疫+化疗在围术期的基石地位。
CheckMate-816是非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的“开山之作”，开启了非小细胞肺癌围术期治疗的一个全新时代。其全球人群3年数据5显示，纳武利尤单抗新辅助治疗患者EFS HR 0.68，3年EFS率相较化疗组提高14%。而中国亚组5EFS改善幅度在数值上更大，3年EFS率提升达24%（HR 0.47）。pCR方面，全球结果改善约11倍，而中国亚组改善超12倍（25% vs. 1.9%）。安全性方面，不论全球还是中国数据，3级以上TRAE发生率均与安慰剂组相似。CheckMate-816研究的结果使非小细胞肺癌围术期治疗迎来强势开局，收获全球一致高度评价，为后续同领域研究树立了典范；并于2023年获得NMPA批准，并成为被CSCO指南I级推荐的标准治疗方案。
当然，CheckMate-816研究的长期随访数据也为该领域提供了重要的证据支持：今年ASCO公布的目前该领域最长的4年随访数据6显示，纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗的患者4年EFS率为49%，4年OS率达71%（化疗组分别为38%、58%），且随时间推移能够持续保持EFS与OS曲线分离。此外，在达pCR的患者中，4年OS率高达95%。鉴于仅术前治疗的CheckMate-816长期获益已十分优秀，我们也十分期待CheckMate-77T未来能收获更佳的数据。
结合CheckMate-816与CheckMate-77T的结果，我们不难发现，两项研究在EFS、pCR等关键数据方面互为印证，实现了大型、重要III期研究数据的“复现”，进一步印证了纳武利尤单抗方案优异疗效数据的“含金量”。不仅如此，两项研究的中国数据均与全球高度一致，进一步证实了基于纳武利尤单抗的围术期治疗在中国患者中的显著疗效，提示该方案或可作为中国可切除非小细胞肺癌患者的优选之一。
可切除非小细胞肺癌的围术期治疗探索长路漫漫，在免疫治疗大获成功的同时，临床也不断提出更多问题与挑战。在新辅助免疫治疗下，部分患者能够达到优秀疗效并取得长生存获益，如CheckMate-816中，仅新辅助纳武利尤单抗+化疗取得pCR的患者4年OS率高达95%，那么这部分患者是否可免除辅助治疗？如何进一步对辅助治疗优势人群进行筛选？也许未来微小残留病灶（MRD）等新型标志物的检测技术的发展能够回答这个问题，让我们拭目以待。
*截至发稿日期：2024年12月20日
参考文献：
1. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 中国胸部肿瘤研究协作组. Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(16) : 1132-1142. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210210-00406 .
2. Wu, L., et al. (2024). Perioperative nivolumab (NIVO) in patients (pts) with resectable stage II–IIIB NSCLC: CheckMate 77T Chinese population analysis. ESMO Aisa 2024, 277P.
3.Pulla, M. Provencio, et al. (2024). LBA50 Perioperative nivolumab (NIVO) v placebo (PBO) in patients (pts) with resectable NSCLC: Clinical update from the phase III CheckMate 77T study. Annals of Oncology, 35(Supplement_1), S1239-S1240.
4.Provencio, M., et al. (2024). Clinical outcomes with perioperative nivolumab (NIVO) by nodal status among patients (pts) with stage III resectable NSCLC: Results from the phase 3 CheckMate 77T study. Journal of Clinical Oncology, 42(LBA8007-LBA8007). doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8007 .
5. Spicer, J., et al. (2023). Clinical outcomes with neoadjuvant nivolumab (N) + chemotherapy (C) vs C by definitive surgery in patients (pts) with resectable NSCLC: 3-y results from the phase 3 CheckMate 816 trial. Journal of Clinical Oncology, 41(16 Suppl), 8521-8521. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8521 .
6.Spicer, J., et al. (2024). Neoadjuvant nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with resectable NSCLC: 4-year update from CheckMate 816. Journal of Clinical Oncology, 42(LBA8010-LBA8010).
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来源：提地一听
