摘要：人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是ADC药物热门研究靶点，既往TROP2 ADC纷纷探索TROP2 表达与疗效间的关系，但基于传统免疫组织化学（IHC）的检测方法未得出一致的结论。2025年世界肺癌大会（WCLC）公布一项关于TROP2 NMR算法的全球多
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ETROP2 NMR有望成为首个TROP2 生物标记物，用于预测TROP2 ADC Dato-DXd治疗NSCLC的治疗效果。
人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是ADC药物热门研究靶点，既往TROP2 ADC纷纷探索TROP2 表达与疗效间的关系，但基于传统免疫组织化学（IHC）的检测方法未得出一致的结论。2025年世界肺癌大会（WCLC）公布一项关于TROP2 NMR算法的全球多中心真实世界研究，结果表明在不同病理学家之间评估TROP2 NMR具有高度可重复性和一致性。值此契机，医学界肿瘤频道特邀北京大学第一医院聂立功教授就本次真实世界研究数据进行深度解读，以期为临床实践提供有益启示。
研究解读[1]该项全球多中心研究旨在评估病理学家参与评估对NSCLC中TROP2表达定量连续评分法（QCS）分析的影响，并检验该算法在真实世界实验室环境中的可重复性。
■ 研究方法
研究共纳入100个NSCLC样本，使用研究专用（research-use-only，RUO）的TROP2 IHC检测，按照标准操作流程在VENTANA BenchMark ULTRA染色平台进行染色，并使用TROP2 NSCLC量化膜比率（NMR）RUO算法进行验证。从中选取64例病例，由9家全球机构及1个内部实验室的30名病理学家进行算法分析。在算法训练后，病理学家使用TROP2 NSCLC NMR RUO算法生成了TROP2 NMR评分。为评估算法的可重复性，计算了不同阅片者和不同机构之间的总体一致率（OPA）、阳性一致率（PPA）和阴性一致率（NPA），并对病理学家之间的原始TROP2 NMR评分及其相关指标进行探索性分析。
图1 研究流程
■ 研究结果
可重复性结果显示，TROP2 NSCLC NMR RUO算法在机构和病理学家之间均表现出高度可重复性。全部10家机构数据显示，PPA为99.9%，NPA为100.0%，OPA为99.9%。进一步以内部实验室为参照，9家外部机构与内部实验室的各项一致性指标仍保持高度稳定，PPA为99.9%，NPA为100.0%，OPA为99.9%。并且统计分析结果显示，各机构的NMR评分与内部实验室评分之间也存在显著相关性（p＜0.001），进一步表明不同机构间的结果具有高度一致性。
图2 全部机构间一致性（仅数字分析）
图3外部机构间一致性（仅数字分析）
在病理学家间的一致性评估中，30名病理学家间判读结果同样保持高度一致性，PPA达99.9%，NPA达100.0%，OPA为99.9%。
图4 病理学家间一致性（仅数字分析）
此外，在4家机构中使用全设备的进行评估的中期结果显示，PPA为88.9%，NPA为95.2%，OPA为92.6%，表明即使在全设备环境下，该检测方法仍保持良好的一致性。
图5 机构间一致性（全设备）
■ 研究结论
本研究数据表明，采用QCS方法评估TROP2 NMR表达在不同病理学家间、不同的研究机构间具有高度可重复性和一致性，证实该算法在真实世界应用中的稳健性。
专家点评
突破传统IHC预测难题，TROP2 NMR引领TROP2 ADC精准治疗新时代
肿瘤异质性和耐药克隆的存在常导致疗效不佳，而治疗相关毒性也限制其使用。通过识别与靶点表达、耐药机制和毒性风险相关的生物标志物，能够实现更精准的患者分层、疗效预测及治疗方案优化。生物标志物有助于筛选可能从特定ADC治疗中获益的优势人群，是推动个体化精准医疗实施的关键[2]。
传统IHC评分无法区分TROP2在细胞膜与胞质中的表达差异，也难以评估TROP2 ADC实际结合并内化的程度。此外，TROP2在肿瘤及正常组织中广泛高表达，进一步降低了IHC视觉评分的预测价值[3]。所以，传统IHC评分无法准确预测TROP2 ADC疗效，亟需一种能够实现该精准评估的技术。
TROP2NMR新型生物标志物首发数据，用于预测TROP2 ADC Dato-DXd疗效
为克服传统IHC评分的局限性，研究者提出了QCS方法。该方法通过对细胞膜和细胞质中的TROP2表达进行更精确、定量的评估，以预测Dato-DXd的疗效。
2024年WCLC大会TROPION-Lung01研究的结果为该假设提供了临床验证。研究结果显示，在生物标志物可评估人群中，与TROP2 NMR阴性患者相比，TROP2 NMR阳性患者在接受Dato-DXd治疗后客观缓解率（ORR）更高（32.7% vs 16.9%），中位无进展生存期（PFS）更长（6.9 vs 2.9个月）。且治疗与生物标志物状态之间存在交互效应（P=0.0063），表明TROP2 NMR对疗效具有预测价值。Dato-DXd在TROP2 NMR阴性患者与阳性患者间总体及≥3级不良事件发生率相似。这些结果证实TROP2 NMR有潜力成为首个TROP2生物标志物，以及首个用于预测NSCLC对Dato-DXd临床反应的计算病理学生物标志物[4]。图6 TROPION-Lung01研究基于TROP2 NMR状态分层的疗效数据
TROP2 NMR中国数据再现卓越预测力，夯实Dato-DXd精准治疗基础
为进一步探索TROP2 NMR在更广泛人群中的预测价值，TROPION-PanTumor02研究在中国晚期/转移性NSCLC患者中进行分析。该研究是一项I/II期、多中心、开放标签、多队列研究，旨在评估Dato-DXd在中国晚期/转移性NSCLC等实体瘤中的疗效、安全性、药代动力学与免疫原性。2025年ELCC大会上报告了TROPION-PanTumor02研究中TROP2 NMR状态与疗效的相关性[5]。结果表明，生物标志物可评估人群的人口统计学特征及基线特征，与总体入组人群基本一致。
与TROP2 NMR阴性组相比，TROP2 NMR阳性组患者ORR更高（55.0% vs 27.8%），中位PFS更长（9.6个月 vs 5.7个月）。
图7 TROPION-PanTumor02研究基于TROP2 NMR状态分层的PFS数据
安全性方面，无论TROP2 NMR状态如何，两组患者间的安全性特征总体相似，提示该生物标志物分层并不会影响整体治疗安全性。
中国队列的研究结果与全球TROPION-Lung01研究报告的TROP2 NMR数据一致，进一步证明TROP2 NMR作为预测Dato-DXd疗效的生物标志物在中国人群中的适用性和潜力，为其在中国推进精准诊疗实践奠定了基础。
TROP2 NMR解锁联合疗效预测，迈向NSCLC个体化精准治疗新高度
TROP2 NMR除了在单药治疗领域取得突破外，其在Dato-DXd联合免疫治疗方案中的预测价值也在探索中。TROPION-Lung02研究是一项探索Dato-DXd+帕博利珠单抗联合或不联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC的Ib期研究。该研究中6个队列的患者接受了Dato-DXd联合帕博利珠单抗200 mg（双药治疗组），或联合帕博利珠单抗加化疗（三药治疗组，顺铂或卡铂）。
今年ASCO年会公布该研究主要结果，其中生物标志物分析方面，探索了TROP2 NMR状态与疗效的相关性[6]。在纳入的96例一线治疗患者中，76例患者TROP2 NMR可评估，其中TROP2 NMR阳性组37例，阴性组39例。结果表明，与TROP2 NMR阴性组相比，阳性组患者的中位PFS更长（12.0个月 vs 8.1个月）。图8 TROPION-Lung02研究根据TROP2 NMR分析的疗效
进一步根据治疗方案分层后发现，不管是双药组，还是三药组，TROP2 NMR阳性组比阴性组有更长的PFS和OS，表明TROP2 NMR阳性组患者具有更优的生存获益趋势。
图9 TROPION-Lung02 研究根据 TROP2·NMR 分析的双药治疗疗效数据
图10 TROPION-Lung02研究根据TROP2 NMR分析的三药治疗疗效数据
综上所述，初治Non-AGA TROP2 NMR阳性患者接受Dato-DXd联合治疗疗效更优，提示TROP2 NMR有作为一线接受Dato-DXd+免疫±化疗的疗效预测生物标志物的潜力。
总结与展望
TROP2 NMR作为全新探索的生物标志物，为TROP2 ADC在NSCLC领域提供了个体化精准诊疗的新方向。2025年WCLC数据证实了该方法在真实世界应用中的可靠性。多项研究也表明TROP2 NMR在Dato-DXd单药治疗与联合治疗都展现出疗效预测价值。
基于现有证据，III期研究AVANZAR正在进行中，该研究旨在评估Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂对比帕博利珠单抗+化疗一线治疗晚期Non-AGA NSCLC的疗效与安全性。该研究以TROP2 NMR阳性人群的PFS和OS为主要终点，将进一步评估TROP2 NMR作为预测Dato-DXd疗效的生物标志物的能力[7]。期待该研究取得阳性结果，精准筛选最适合TROP2 ADC联合免疫治疗的优势人群，为晚期NSCLC患者提供更精准的治疗选择。随着QCS技术发展，TROP2 NMR有望成为NSCLC治疗中精准筛选TROP2 ADC获益人群的关键手段，推动NSCLC治疗领域迈向个体化精准医疗时代，为更多患者带来精准诊疗机会。
专家简介
聂立功 教授
北京大学第一医院呼吸和危重症医学科北京肿瘤防治研究会监事长
北京肿瘤防治研究会肺癌专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会免疫治疗专委会候任主委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
参考文献：
[1]Lopez-Rios F, et al. Real-World Assessment of TROP2-NMR by Quantitative Continuous Scoring (QCS) in Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC). 2025 WCLC OA09.03.
[2]Tsuchikama K, et al. Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):203-223.
[3]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/ESMO-2024_IR-presentation.pdf.
[4]Garassino MC, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. 2024 WCLC. PL02.11.
[5]Yi-Long Wu, et al. Association of TROP2 quantitative continuous scoring (QCS) normalised membrane ratio (NMR) with efficacy in Chinese patients (pts) with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/mNSCLC) treated with datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in TROPION-PanTumor02. 2025 ELCC. 357P.
[6]Benjamin Philip Levy, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2025 ASCO. Abstract 8501.
[7]Aggarwal C, et al. P2.04-02 AVANZAR: Phase III Study of Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab + Carboplatin as 1L Treatment of Advanced/mNSCLC. J Thorac Oncol. 2023, 18(11): 305-306.
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来源：医学界肿瘤频道一点号