EPFL/南方科技大学合作，最新Nature，刷新认知！

摘要：在生物医学和材料科学领域，如何让蛋白质在溶液中保持稳定，是一个长期存在的难题。蛋白质极易因为外界环境变化而聚集、降解，不仅影响基础研究，也直接决定了药物的有效性和安全性。几十年来，研究者常常在制剂中加入氨基酸作为“稳定剂”。然而，这些小分子到底是通过特殊的生物

刷新认知！氨基酸竟能稳定一切“胶体体系”

在生物医学和材料科学领域，如何让蛋白质在溶液中保持稳定，是一个长期存在的难题。蛋白质极易因为外界环境变化而聚集、降解，不仅影响基础研究，也直接决定了药物的有效性和安全性。几十年来，研究者常常在制剂中加入氨基酸作为“稳定剂”。然而，这些小分子到底是通过特殊的生物机制发挥作用，还是拥有普遍适用于各种胶体体系的“通用属性”？科学界一直没有明确答案。

在此，洛桑联邦理工学院Francesco Stellacci教授、Quy Ong、麻省理工学院Alfredo Alexander-Katz教授联合南方科技大学罗智副教授发现：氨基酸的作用远不止于“营养补充”。它们能以极其微弱却普遍存在的方式，吸附在蛋白质和纳米颗粒表面，从而改变粒子间的相互作用，提升整个分散体系的稳定性。这一发现不仅推翻了“氨基酸仅仅针对蛋白质有效”的传统认知，还建立了新的理论框架，揭示了弱相互作用如何引发巨大稳定效应。更令人兴奋的是，在小鼠实验中，加入氨基酸脯氨酸后，胰岛素的血液利用率翻倍，显示出潜在的临床应用前景。相关成果以“Stabilizing effect of amino acids on protein and colloidal dispersions”为题发表在《Nature》上，第一作者为Ting Mao, Xufeng Xu, Pamina M. Winkler, Cécilia Siri为共同一作。

从金纳米颗粒到蛋白质：脯氨酸的普遍稳定效应

刚开始，研究者并没有直接盯上蛋白质，而是选择了“非生物体系”——直径约3.5 nm的金纳米颗粒。这类颗粒不会发生折叠或构象变化，因此非常适合排除“蛋白质专属机制”的干扰。通过冷冻电镜，团队绘制出颗粒间的平均作用势能曲线（PMF）（图1a）。在纯水中，颗粒之间存在一个浅浅的能量谷，显示出一定的聚集趋势。但当向体系中加入2.0 M 脯氨酸时，这个能量屏障明显升高（图1b），意味着颗粒更难黏在一起。更有趣的是，这种效应同样出现在蛋白质上。例如铁蛋白在溶液中也有聚集倾向，而脯氨酸的加入能够显著提升其分散稳定性（图1f）。换句话说，氨基酸并不是通过维持蛋白质折叠态来“专门服务”，而是通过一种通用的“胶体稳定机制”，既能保护蛋白质，也能稳定纳米颗粒（图1c–e）。

图1：金纳米颗粒和铁蛋白在水与脯氨酸环境中的作用势能曲线（PMF），显示脯氨酸能显著提升分散稳定性。

二级渗透压系数：用数字揭示氨基酸的力量

为了定量描述这种稳定效应，研究团队引入了一个关键参数——二级渗透压系数 B22。它本质上衡量粒子间的“排斥还是吸引”。B22 越大，说明粒子越“嫌弃”彼此，体系越稳定。结果显示，无论是溶菌酶、牛血清白蛋白还是铁蛋白，加入脯氨酸后，B22 都出现了正向变化（ΔB22 > 0）（图2a、c、d）。更令人意外的是，即使是质粒 DNA 和金纳米颗粒这样的非蛋白体系，也表现出相同趋势（图2e、f）。换句话说，氨基酸对分散体系的稳定作用几乎是“普适的”。不仅如此，不同种类的氨基酸也都能提升稳定性（图2b）。这就排除了“折叠稳定”“构象改变”等生物特有机制，指向一个更简单的解释：氨基酸通过弱吸附覆盖在粒子表面，有效减少了它们之间的吸引力。

图2：不同蛋白质、DNA 和纳米颗粒在加入氨基酸后的二级渗透压系数变化（ΔB22），表明稳定效应具有普适性

理论模型：弱相互作用也能撬动大效应

实验结果令人信服，但背后的物理规律是什么？研究团队建立了一个基于“斑点胶体”（patchy colloids）的理论框架（图3）。在这个模型里，蛋白质表面被视为带有不同亲疏水斑块的球体。氨基酸分子像小磁铁一样，弱弱地吸附在这些斑块上，相当于“盖住”了一部分本来可能发生吸引的区域。这种“部分屏蔽”通过朗缪尔吸附等温式来描述，最终得出一个公式，可以预测 ΔB22 随氨基酸浓度的变化趋势。更妙的是，这个理论不仅适用于氨基酸，还适用于短肽甚至一些非生物小分子。实验验证显示，三聚脯氨酸、四聚脯氨酸甚至一种小分子 TME，都能产生类似的稳定作用（图1g、h）。这意味着理论具有很强的普适性，为设计新型稳定剂提供了工具。

图3：理论模型示意图，展示氨基酸如何通过弱吸附覆盖蛋白表面斑块，减少粒子间吸引，增强稳定性

从细胞到小鼠：氨基酸的生物学后果

那么，这种通用的“稳定效应”是否也在生物体内发挥作用？答案是肯定的。研究者在HeLa细胞中进行应激颗粒实验：通常情况下，高温会诱导细胞形成大量应激颗粒，而预先处理200 mM 脯氨酸后，应激颗粒的数量显著减少（图4a–c）。这表明氨基酸可以缓解蛋白质液–液相分离带来的应激反应。更令人振奋的是小鼠实验。科学家们用含有1 M 脯氨酸的溶液配制胰岛素，并注射到小鼠体内。结果显示，胰岛素在血液中的可利用度几乎翻倍（图4d、e）。这是一个非常关键的发现，意味着通过简单地加入氨基酸，就可能改善蛋白质药物的稳定性与疗效。

图4：生物学验证实验：脯氨酸抑制细胞应激颗粒形成，并在小鼠体内显著提高胰岛素的血液利用率。

小结

这项研究揭示了一个长期被忽视的事实：氨基酸不仅是生命的“基本构件”，也是普适的“胶体稳定剂”。它们通过极其微弱的相互作用，显著改变了蛋白质、DNA、纳米颗粒等体系的稳定性。这一发现为药物制剂、食品科学乃至材料工程带来全新思路。未来，研究人员期待基于这一理论，开发出新一代高效稳定剂，用于提高生物制品的稳定性、延长药物货架期，甚至在工业胶体体系中发挥作用。弱相互作用，或许正是强大效应的源泉。