摘要：在9月6日于上海召开的阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）中国研讨会上，一场关于《阿尔茨海默病疾病修饰疗法的安全性：Aβ单克隆抗体不同治疗靶点的视角》的演讲引发了与会专家的关注和讨论。这场演讲深入剖析了阿尔茨海默病（AD）Aβ单克隆抗体靶向治疗的安全性挑战，并
在9月6日于上海召开的阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）中国研讨会上，一场关于《阿尔茨海默病疾病修饰疗法的安全性：Aβ单克隆抗体不同治疗靶点的视角》的演讲引发了与会专家的关注和讨论。这场演讲深入剖析了阿尔茨海默病（AD）Aβ单克隆抗体靶向治疗的安全性挑战，并提出了富有洞见的“扬尘效应”理论，用以解释Aβ清除过程中可能产生的安全问题。本场演讲聚焦于如何平衡Aβ清除的疗效与安全性，特别是对于“扬尘效应”理论的阐释，为我们理解Aβ单抗治疗的副作用提供了新视角。
脑内Aβ的累积和沉积被认为是阿尔茨海默病的主要病因。因此，Aβ清除作为AD预防和治疗的有效策略，受到了广泛关注。然而，Aβ单克隆抗体免疫疗法在带来希望的同时，也伴随着主要副作用——淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。ARIA主要表现为脑水肿（ARIA-E）和脑微出血/含铁血黄素沉积（ARIA-H）。
在诸多Aβ单克隆抗体的III期临床试验中，ARIA的总体发生率较高。例如，TRAILBLAZER-ALZ 2试验总ARIA发生率为36.8%，ARIA-E为24.0%，ARIA-H为31.4%。Clarity AD试验总ARIA发生率为21.5%，ARIA-E为12.6%，ARIA-H为16.9%。值得注意的是，在亚洲人群中，某些药物的ARIA-E和ARIA-H发生率更高，例如在TRAILBLAZER-ALZ2日本人群中，多奈单抗组ARIA-E发生率达22%，ARIA-H达35.6%。
面对这些潜在的安全问题，深入理解Aβ抗体清除Aβ的具体机制以及不同抗体如何靶向Aβ至关重要，这对于优化治疗方案、提高患者安全性至关重要。
Aβ抗体通过多种机制发挥作用，包括阻断寡聚体形成、促进小胶质细胞吞噬斑块、直接结合Aβ斑块、抑制Aβ纤维延伸及外周清除等。不同抗体靶向Aβ肽段的不同表位：
仑卡奈单抗靶向N-末端截短Aβ2-x（核心表位3-7）。多奈单抗靶向斑块N-末端焦谷氨酸修饰AβpE3-x。研究显示，Aβ多肽的N-末端区域负责调节其溶解度。在无免疫细胞参与下，靶向N-末端的Aβ单克隆抗体可恢复80-98%的斑块溶解度，显著高于靶向其他区域的抗体。靶向N-末端的单抗能够解离Aβ纤维，释放可溶性Aβ。一些免疫疗法临床试验中，也观察到脑脊液中可溶性Aβ水平升高。
“扬尘效应”理论形象的将Aβ沉积比作地面沉积的灰尘，将可溶性Aβ寡聚体比作空气中的尘埃。Aβ清除过程如同扫地，清除地面灰尘的同时会扬起更多“尘埃”（可溶性Aβ寡聚体），这些“尘埃”可能吸入并造成伤害。虽然抗体减少了Aβ斑块，但脑内可溶性Aβ寡聚体可能增加，从而带来潜在的安全隐患。
“扬尘效应”的证据包括：
N-末端抗体解离斑块释放可溶性寡聚体：体外研究表明，6E10（靶向N-末端）处理后，Aβ纤维减少，但Aβ寡聚体显著增加。可溶性Aβ寡聚体神经毒性增加：研究显示，抗体解离Aβ纤维后释放的可溶性Aβ寡聚体毒性增强。例如，6E10处理后，细胞活力显著降低，神经突长度明显缩短，表明其神经毒性增加。脑淀粉样血管病（CAA）是ARIA的重要病理基础。Aβ抗体在血管壁上引发的免疫反应会诱导血管损伤，而清除血管壁沉积的Aβ后留下的空隙未能及时修复，可能导致ARIA。“扬尘效应”释放的可溶性Aβ寡聚体，不仅增加神经毒性，还会加剧脑血管损伤，从而增加ARIA的风险。
面对“扬尘效应”带来的安全挑战，阻断Aβ寡聚体的毒性成为潜在的神经保护策略。仑卡奈单抗作为一款备受关注的单克隆抗体，其特性使其有望“截停扬尘”。
高选择性靶向可溶性Aβ聚集体：仑卡奈单抗对Aβ原纤维的结合活性优于其对单体（>1000倍）和纤维（>10倍）的结合，这使得仑卡奈单抗能够高选择性地包裹并结合具有毒性的Aβ寡聚体和原纤维。潜在阻断“扬尘效应”：电镜研究表明，仑卡奈单抗能同时包裹寡聚体和原纤维，从而可能阻断Aβ寡聚体和原纤维对神经细胞的毒性，并截断其“播种效应”。免疫阻断实验也进一步证实，仑卡奈单抗对可溶性Aβ聚集体具有更强的结合能力和更多的结合位点。较低的ARIA-E风险：与其它单抗相比，仑卡奈单抗与成分以Aβ40为主的CAA纤维结合率较低。这种较低的结合率也可能解释了其在临床试验中ARIA-E发生率相对较低的现象。通过同时靶向斑块、可溶性寡聚体和原纤维，仑卡奈单抗有望在清除斑块的同时截停“扬尘效应”，提升免疫疗法的安全性。“扬尘效应”理论，深刻揭示了Aβ免疫疗法在清除斑块过程中可能伴随的可溶性Aβ寡聚体增多及其潜在风险。这一理论提醒我们，在追求Aβ清除效果的同时，必须高度关注其安全性，特别是对寡聚体毒性的管理。ARIA发生率的差异可能与不同Aβ抗体的“播种效应”和靶点选择有关。仑卡奈单抗凭借其独特的靶向特性，有望通过阻断Aβ寡聚体和原纤维的神经毒性，改善免疫疗法的安全性，为未来AD免疫治疗带来更安全有效的治疗选择。
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来源：湖北台健康解说