摘要：胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对GIST的治疗取得了巨大的成功，外科手术在进展期GIST中的作用和价值尚存在争议。本文梳理靶向药物治疗时代背景下进展期GIST手术相关的研究进展，尤其探讨手术与靶向药物相结合的相关
摘要
胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对GIST的治疗取得了巨大的成功，外科手术在进展期GIST中的作用和价值尚存在争议。本文梳理靶向药物治疗时代背景下进展期GIST手术相关的研究进展，尤其探讨手术与靶向药物相结合的相关问题。研究显示，有选择性地筛选部分进展期GIST可以从外科手术中获益，但尚缺乏可普遍接受的筛选标准和操作规范，手术时机、肿瘤本身的生物学特性，以及外科医师对手术及围手术期的细节管理等多种因素均影响到进展期GIST手术治疗的效果。应针对伊马替尼耐药GIST或是后线TKI耐药GIST患者制定不同的手术策略。在伊马替尼应答期间选择减瘤手术，最有可能改善患者的生存，应发现和抓住早期或局限性进展者予以及时的手术干预。舒尼替尼或瑞戈非尼联合手术的研究目前较少，其可行性和价值仍存在争议。瑞派替尼联合减瘤手术可能是新的突破点。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，得益于对其分子层面发病机制的全新认识，以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在治疗GIST中取得了巨大的成功，已成为不可切除或复发转移性GIST（进展期GIST）的标准治疗策略。由于起病隐匿，15%~50%的GIST患者就诊时已属于进展期，即在原发病灶以外已经存在肝脏和（或）腹腔等部位的转移。在伊马替尼之后，舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼相继获批成为GIST的后线标准治疗，但与伊马替尼相比，上述药物在客观缓解率（objective response rate，ORR）、缓解持续时间（duration of response，DOR）和无进展生存时间（progression-free survival，PFS）等方面均难望其项背，严重限制了伊马替尼耐药患者的生存。此外，外科手术在进展期GIST中的作用和价值尚存在争议 ［ 1 ］ 。尽管一系列研究显示，有选择性地筛选部分进展期GIST可以从外科手术中获益，但目前尚缺乏可普遍接受的筛选标准和操作规范，主观因素（手术指征不明确及手术操作随意性强）和客观因素（手术造成患者延迟康复及缺乏有效的术后靶向治疗策略）均可能影响进展期GIST手术治疗的效果 ［ 2 ］ 。
伊马替尼用于不可切除或复发转移性GIST的治疗，是整个GIST研究历程中的里程碑事件，该药物的有效性也是决定患者疾病进程最重要的因素之一。伊马替尼的耐药意味患者一线治疗失败，需要通过后线药物控制疾病，其本质在于GIST患者体内肿瘤在长期伊马替尼暴露下，发生了更深刻的分子改变，这改变可能发生在 c- kit/PDGFRA分子本身层面，也可能发生在肿瘤微环境或上下游信号通路层面。上述改变将GIST这一相对单纯的肿瘤，转化为一种高度异质性的肿瘤，将深刻影响后续的治疗（包括药物治疗和外科治疗）。伊马替尼或是后线TKI耐药的GIST患者手术策略存在差异，相关策略的循证医学证据丰富度也有本质区别。本文旨在梳理靶向药物治疗时代背景下进展期GIST手术相关的进展，探讨手术与靶向药物相结合的相关问题，以期为相关临床工作者，尤其是外科医师开展临床实践提供新的理论依据和经验参考。
一、进展期GIST手术成功的决定性因素
毋庸置疑，靶向药物是进展期GIST的标准治疗方案。但在合适的时机、对合适的患者进行合适的手术，也是临床必须面对的重要选项之一。靶向药物问世之前，GIST的治疗模式与其他软组织肉瘤无异，由于该类肿瘤对放化疗均不敏感，手术成为了根治疾病或有效延长患者生存的唯一希望。然而，因缺乏有效的辅助治疗手段来预防或是延缓肿瘤复发，再次甚至多次手术往往成为无奈之举。与此同时，随着手术次数的增加，手术的难度渐长，而效果越来越差。但不可否认的是，相较于姑息治疗和对症处理，手术仍在一定程度上可延长患者生存。伊马替尼的问世改变了GIST的治疗模式，极大地改善了进展期GIST的预后，进展期GIST患者接受伊马替尼治疗后，可以获得中位约2年的PFS ［ 3 ］ 。
这也提示我们，在决定给进展期患者实施外科手术之前，外科医师需要明确：手术给患者带来疾病控制所延长的预期时间，至少应长于单靠伊马替尼所能实现的生存时间，并且整个围手术期得到安全实施和保障，这样才算是成功的手术。那么，决定进展期GIST手术是否能取得成功的因素到底有哪些呢？通过文献复习并结合自身临床实践和经验教训，笔者认为，决定性因素可以概括为：进展期GIST手术所谓的 “天时”“地利”和“人和”。
（一）进展期GIST手术的“天时”
“天时”顾名思义指的主要就是手术干预的时机。适时的手术干预可以达到事半功倍的效果：通过减瘤手术，有效降低甚至近乎完全移除患者体内的肿瘤负荷，可大幅减少后续药物治疗过程中的并发症及耐药事件的发生，实现伊马替尼治疗的疗效和有效时间的最大化，对于大多数进展期GIST患者来说，该时间是影响OS最重要的因素。根据手术介入时间点和伊马替尼治疗阶段的相对关系，可以把减瘤手术的时机分为3个不同的节点：伊马替尼使用前、伊马替尼耐药前和伊马替尼耐药后。
1.伊马替尼使用前的手术：虽然伊马替尼是进展期GIST的首选治疗策略，但在伊马替尼治疗前进行减瘤手术并非完全没有理论基础。在一些回顾性分析中，没有开始使用伊马替尼时的基线肿瘤大小是伊马替尼治疗进展期GIST患者预后的重要预测因素，与伊马替尼耐药性相关 ［ 4 , 5 ］ 。这是否提示，在伊马替尼治疗前进行减瘤术，可以降低伊马替尼耐药率并改善进展期GIST患者的预后？一些研究回顾性评估了伊马替尼治疗前先实施手术的有效性，结果大相径庭。
An等 ［ 6 ］ 回顾了249例晚期GIST患者发现，初始细胞减灭切除≥75%肿瘤体积的患者术后开始伊马替尼治疗时基线肿瘤明显较小，但其生存结果并没有明显改善。Sato等 ［ 7 ］ 回顾性分析14例初诊转移性GIST病例接受手术联合后续TKI治疗的结果发现，接受R 0或R 1手术的患者的5年OS与接受R 2切除者相近，其生存时间与伊马替尼治疗的持续时间相关，提示单独进行先期手术可能没有益处，持续的TKI治疗可能更适合作为一线治疗。Chang等 ［ 8 ］ 把76例接受减瘤手术的进展期GIST患者分为早期组（先行减瘤手术，再行伊马替尼治疗）和晚期组（先行伊马替尼治疗，后行减瘤手术），结果发现，尽管两组PFS和总生存期（overall survival，OS）相当，但晚期组的R 0切除率更高。Kanda等 ［ 9 ］ 开展一项针对手术和伊马替尼治疗GIST肝脏寡转移的多中心前瞻性研究，尽管因招募困难而提前终止，但入组的6例手术患者均在术后短期［中位145（62~1 366）d］出现肝脏转移灶复发，提示转移性肝GIST（即使是寡转移）可能无法仅通过手术控制，需要同时联合伊马替尼治疗。
上述结果似乎都宣告，相较于标准的伊马替尼治疗，先期手术无益于改善进展期GIST的预后。但一项来自新加坡的单中心回顾性研究提出了相反的观点。该研究中30例携带可切除的复发性GIST患者中24例患者接受了先期手术（完整切除复发病灶），另有6例患者选择直接伊马替尼治疗。研究发现，接受手术的患者中位OS未达到，而未接受手术的患者中位OS为3.9年（95%CI：2.4~7.0），提示与未接受“根治性”手术的患者相比，接受“根治性”复发手术的患者的生存显著更优 ［ 10 ］ 。值得注意的是，在把该项研究列为支持先期手术的论据之前，需要谨慎分析该研究设计与前述其他研究的区别：该研究中接受手术的患者均为具有可完整切除的局部病灶复发性患者，所实施的手术为“根治性”切除；而前面提到的其他研究中的患者更多为远处转移而手术，往往仅能实现减瘤。
由此也提示，对于先于伊马替尼应用的手术，需要非常严格地筛选适应人群才有可能获得理想的效果。上述所有研究均为回顾性分析，难以为先期手术的利弊提供确凿的证据，但遗憾的是，在目前伊马替尼已成为标准治疗的背景下，出于伦理和诊疗规范考虑，开展前瞻性随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）几乎已不再可能。
2.伊马替尼耐药前的手术：除非野生型或携带有对伊马替尼不敏感的基因突变（如 c-kit外显子9和 PDGFRA18外显子D842V），大多数进展期GIST在接受伊马替尼治疗后会出现不同程度的肿瘤退缩。肿瘤退缩的最大化一般出现在开始治疗后的6~12个月（缓解阶段）；紧随其后的，是时间长度不等的平台期（稳定阶段）；在治疗约2年后，约半数病例可能出现伊马替尼耐药并出现肿瘤的增多增大（进展阶段）。已经有一系列研究证实，在进展期GIST对伊马替尼治疗应答阶段进行手术干预可能改善患者的生存。在一项针对伊马替尼治疗后部分缓解或疾病稳定的患者手术与否的西班牙队列研究中，非手术和手术队列的中位生存期分别为59.9和87.6个月 ［ 11 ］ 。无独有偶，另一项韩国研究也发现，对于复发性或转移性GIST患者而言，伊马替尼治疗后手术切除残余病变组的PFS和OS明显长于单独伊马替尼治疗组（中位PFS：87.7个月比42.8个月， P=0.001；中位OS：未达到比88.8个月， P=0.001） ［ 12 ］ 。
笔者认为，在手术或继续TKI药物治疗这个问题上，研究者的主观判断必然会带来明显的选择偏移，如外科医师往往会选择那些年轻、治疗依从性好、体力状态好、肿瘤负荷不大以及可以满意减瘤的患者来进行手术，而往往这类人群的自然预后本身也会比“落选”的那部分患者要好，而要消除这样的偏移最好的办法无疑是开展RCT。但是就这类问题开展RCT的难度也是非常大的，其中患者的招募会面临非常大的阻力。国内师英强团队曾开展一项多中心RCT，旨在评估与单独伊马替尼治疗相比，对伊马替尼有反应的复发或转移性GIST患者进行手术治疗是否能提高PFS。遗憾的是由于招募困难（患者难以接受随机化设置导致疗法的不确定性），该研究在入组41例患者后提前结束；手术组和单纯伊马替尼组的2年PFS分别为88.4%和57.7%（ P=0.089），手术组的中位总生存期未达到，单纯伊马替尼组为49个月（ P=0.024） ［ 13 ］ 。另一项国内前瞻性研究显示，对于39例GIST肝转移患者，手术组（接受新辅助治疗、切除及辅助治疗）的1年和3年生存率分别为100%和89.5%，高于非手术组（仅接受伊马替尼治疗）的85%和60%（ P=0.03） ［ 14 ］ 。
上述两项前瞻性设计的研究是国内研究者针对伊马替尼耐药前手术价值进行的积极探索。然而，由于招募困难，这些研究只能在较小规模上尝试回答这一问题。招募的阻力反映出医者和患者在伊马替尼治疗有效的情况下，存在一种“安于现状”的惯性思维。在药物已能令人满意地控制疾病的情况下，外科医生和患者均难以对手术的风险和代价下足够的决心。此外，随机分组带来的伦理困惑也是此类RCT难以开展的因素。至今为止，全球范围内尚未找到设计完全合理的此类RCT研究报道，反映出外科RCT研究面临的困境。如何打破这一局面，也是广大从事GIST事业的医者面临的挑战。
3.伊马替尼耐药后的手术：遗憾的是，鲜有进展期GIST能在伊马替尼治疗下实现长期控制，伊马替尼治疗进展期GIST的中位PFS约为2年。与伊马替尼应答阶段进行手术相比，一旦出现耐药后再进行手术干预，其效果将大打折扣。伊马替尼的耐药机制复杂，临床病程表现迥异：部分患者的某些病灶维持对伊马替尼应答，而同时其他病灶却出现了伊马替尼耐药（即局限性进展）；也有一部分患者体内所有病灶均出现了进展（即广泛性进展）。局限性进展往往先于广泛性进展出现，但也有部分病例可直接出现广泛性进展（尤其多见于未及时随访复查者）。对伊马替尼治疗期间进行减瘤手术的回顾性研究表明，对伊马替尼部分耐药的患者术后PFS和OS均长于广泛耐药患者。在2006年和2007年，美国波士顿Brigham and Women医院和Dana-Farber癌症研究所，以及美国纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心分别发表了关于TKI治疗后晚期GIST手术管理的独立论文。两项研究分别评估了69例和40例TKI治疗后接受减瘤手术的患者，结果均显示，对TKI有反应或仅表现出局部病灶性耐药性的晚期或转移性GIST患者，可能会从选择性切除手术中受益；而对于多发性耐药性的转移性GIST患者，通常不建议进行手术 ［ 15 , 16 ］ 。2017年，上述两个美国研究机构汇总323例TKI治疗的转移性GIST患者的400次手术的临床病理数据，结果显示，在伊马替尼治疗后没有多灶性进展的情况下，减瘤手术的疗效至少与二线舒尼替尼相当，因此，可在选择性患者中考虑手术。反之，多灶性进展被认为是PFS和OS的不良预后因素，减瘤手术后的中位PFS仅6个月 ［ 17 ］ 。这样的PFS数据与二线药物相比并无优势。笔者团队的一些经验教训也验证了这种现象和趋势。
综上，围绕伊马替尼这一晚期一线标准疗法，选择不同的介入时机进行手术干预对患者生存获益的改善具有不同的效果。在伊马替尼治疗前进行减瘤手术是否能使患者获益，暂不明确，除非是针对局部病灶复发且手术能完整实现根治性切除的病例。一旦患者开始伊马替尼治疗，对患者实施规范及时的复查评效有助于手术策略的制定，在伊马替尼应答期间选择减瘤手术最有可能改善患者的生存；其次是发现和抓住早期或局限性进展者予以及时的手术干预；应高度重视并力求避免对广泛耐药患者盲目施以减瘤手术，这样只会加重患者的残余病灶的爆发式生长和难以控制疾病走向。
（二）进展期GIST手术的“地利”
除了手术时机，患者本身的疾病特点，尤其是肿瘤本身的生物学特性（即肿瘤异质性）也很大程度上影响到减瘤手术是否成功。一项来自日本近畿 GIST登记处的研究，将复发或转移的患者分为手术治疗组（在TKI治疗的基础上接受手术治疗，50例）和药物治疗组（仅接受TKI治疗，43例），结果发现，对于病情稳定或对TKI治疗有反应的患者，R 0或R 1切除术可能有益，转移性病变
从上述有限的研究中可看出，患者体内的肿瘤负荷似乎与减瘤手术是否成功有关。笔者认为，肿瘤负荷包括肿瘤的大小、数目以及病灶分布的广泛程度，在这些因素中，肿瘤大小相对可能更次要，而病灶数越多、分布越广泛往往提示肿瘤播散程度更严重。应对这样的病情时，手术作为一种局部治疗手段容易捉襟见肘、顾此失彼，即使外科医师花费大量的时间精力进行一场广泛而“彻底”的减瘤手术，仍难以避免藏匿于隐蔽部位的转移灶或肉眼难以发现的微转移，导致手术完成后的短期内出现进展。
（三）进展期GIST手术的“人和”
在对进展期GIST开展手术的过程中，外科医师本身的因素也发挥了至关重要的作用。除了对手术时机的精准把控之外，合理选择手术方式、确保手术减瘤的彻底性、控制和预警手术风险和并发症的发生、良好管理围手术期以及正确选择术后的靶向药物，这些细节均可影响手术整体的成败。欧洲软组织和骨肉瘤研究及治疗组织（EORTC-STBSG）对239例接受转移灶切除和伊马替尼治疗的进展期GIST患者进行了预后分析，以寻找影响其长期生存的影响因素。结果显示，实现完全切除（R 0+R 1）的患者中位OS为8.7年，而R 2切除患者的中位OS为5.3年（ P=0.000 1），提示肉眼无残留的手术切除可为患者提供长期生存的机会 ［ 20 ］ 。
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靶向药物时代背景下进展期胃肠间质瘤手术治疗相关的若干问题之再思考
参考文献【略】
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