摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
磷酸化修饰通过调控蛋白质活性与功能影响神经信号的传递、突触可塑性以及认知行为等生理过程，已成为神经科学研究的重要方向之一。已有研究表明，磷酸化修饰参与脑部关键蛋白稳定性调控、睡眠障碍以及代谢相关脑疾病的发生与发展。大脑左右半球的结构与功能不对称性是神经系统的重要特征，其异常与自闭症谱系障碍（ASD）等神经精神疾病密切相关。然而，ASD患者中的关键脑区——纹状体存在偏侧化异常，其中的分子机制仍不清楚。
9月2日，浙江大学医学院附属第二医院许执恒、Jiang Yisheng团队在国际顶级期刊Cell Research（IF=25.9）在线发表题为 “Autism-related proteins form a complex to maintain the striatal asymmetry in mice”的研究成果。该研究通过整合蛋白组学与磷酸化修饰组学技术，鉴定并首次揭示了自闭症相关蛋白SH3RF2通过与CaMKII及PPP1C形成蛋白复合物，调控纹状体偏侧化的分子机制，阐明了该复合物功能异常导致ASD样行为的病理过程，为脑偏侧化机制及ASD治疗研究提供了新方向。
DOI： 10.1038/s41422-025-01174-9
1、纹状体双侧蛋白质磷酸化存在显著不对称性
先前研究表明，人类背内侧纹状体呈现向右偏侧化，而ASD患者纹状体内的偏侧化模式明显减弱，其中机制有待阐明。为深入解析该差异来源，研究团队首先在小鼠双侧背侧纹状体中进行了蛋白质组学与磷酸化修饰组学检测，共鉴定到5942个蛋白质和21630个磷酸化位点。
分析发现，左侧纹状体具有更高的基础磷酸化水平，双侧高磷酸化蛋白均参与突触传递、信号转导等神经功能，且各有偏侧化生物学过程。研究进一步聚焦ASD相关蛋白发现，维持CaMKII活性的关键位点CaMK2B-Thr287在左侧磷酸化水平更高，其负调控因子PPP1CC则在右侧表达更高，暗示双侧纹状体存在ASD相关蛋白的磷酸化调控失衡。
2、SH3RF2在纹状体神经元中特异性表达，并与ASD相关蛋白互作
基于此前研究结果，研究者推测SH3RF2可能与偏侧化大脑功能有关。小鼠模型实验发现SH3RF2主要在纹状体神经元中表达，亚细胞定位显示其富集于突触后致密区（PSD），与CaMKII、PPP1CC定位重叠。
免疫共沉淀结合质谱分析发现SH3RF2互作蛋白中，24.3%为ASD风险基因编码蛋白，多数含磷酸化位点，且这些互作蛋白富集于多巴胺能突触通路，包括激酶CaMK2B、磷酸酶PPP1CC等，提示SH3RF2可能通过调控磷酸化相关蛋白复合物参与突触功能。
3、SH3RF2调控纹状体磷酸化不对称性
研究进一步通过内源性Co-IP实验证实SH3RF2可与CaMKII、PPP1CC相互作用，并且Sh3rf2 KO小鼠表现出双侧纹状体CaMKII磷酸化不对称性。同时，SH3RF2缺失也消除了突触后致密物（PSD）中AMPA受体亚基GluR1表达的不对称性：WT小鼠右侧纹状体PSD的GluR1蛋白表达更高，而Sh3rf2 KO小鼠左侧纹状体的GluR1表达异常升高，导致双侧对称化，并伴随左侧GluR1-Ser831磷酸化特异性增强。
这些结果表明，SH3RF2通过介导CaMKII/PPP1CC复合物组装，调控CaMKII磷酸化活性及GluR1的突触定位，维持纹状体磷酸化与突触蛋白分布的不对称性。
3、SH3RF2缺失破坏纹状体神经元功能偏侧化，并诱导ASD样行为
进一步的，研究团队探究了SH3RF2缺失对纹状体神经元结构与功能的影响及行为学意义。实验发现，Sh3rf2 KO小鼠左侧DRD1-MSN树突复杂度显著增加、AMPAR/NMDAR电流比及AMPAR整流指数升高，呈现右侧神经元的功能特征，丧失正常的右侧偏侧化；而DRD2-MSN受影响较小。
行为学实验显示，Sh3rf2 KO小鼠表现出社交缺陷与重复理毛行为等ASD样症状，通过化学遗传学抑制左侧纹状体DRD1-MSN活性后，KO小鼠的重复理毛行为显著减少，社交互动部分恢复。以上结果证实SH3RF2介导的左侧DRD1-MSN过度激活是ASD样行为的关键诱因。
综上所述，本研究结合蛋白质组学、磷酸化修饰组学技术，揭示了SH3RF2/CaMKII/PPP1CC复合物调控小鼠纹状体偏侧化的分子机制：SH3RF2通过维持CaMKII磷酸化不对称性及GluR1突触定位，保障纹状体神经元功能偏侧化，其缺失会破坏该偏侧化并诱导ASD样行为。该研究不仅首次阐明哺乳动物脑偏侧化的分子基础，还建立了纹状体偏侧化异常与ASD的因果关联，为ASD的病理机制研究与靶向治疗提供了新靶点。
本研究以蛋白质组学与磷酸化修饰组学为核心手段，深入解析大脑偏侧化的分子基础，准确识别出纹状体双侧在蛋白表达与磷酸化修饰上的不对称差异，为关键复合物的发现提供了依据。基于修饰组数据，研究将磷酸化不对称与突触功能异常及ASD病理机制相联系，揭示了翻译后修饰在神经发育与疾病中的重要作用，体现了磷酸化修饰组学在神经机制研究、靶点发掘及精神疾病精准干预中的关键价值。
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