骨关节炎新药临床研发夯实“硬支撑”

摘要：近期，国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《骨关节炎新药临床研发技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。《指导原则》旨在满足骨关节炎（OA）患者未被满足的临床需求，规范骨关节炎新药临床试验设计，适用于按化学药品和治疗用生物制品研发的治疗药物，但不包括细胞治疗

文秦卫华医药经济报

近期，国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《骨关节炎新药临床研发技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。《指导原则》旨在满足骨关节炎（OA）患者未被满足的临床需求，规范骨关节炎新药临床试验设计，适用于按化学药品和治疗用生物制品研发的治疗药物，但不包括细胞治疗和基因治疗产品。

OA常用治疗手段如非药物疗法（物理治疗、体重管理等）、药物干预（非甾体抗炎药、镇痛药等）及手术（关节置换等），主要目标是缓解疼痛、改善关节功能并延缓疾病进展，但通常难以实现关节软骨损伤的根本性修复。许多患者需要面对多次手术带来的身心和经济负担。

实际上，目前没有任何药物能够逆转OA的进展或预防长期残疾。疾病修饰性骨关节炎药物（DMOAD）的研发失败率高达90%以上，反映出OA病理机制的复杂性和当前治疗策略的局限性。

OA药物研发失败率高企，与这几大因素密切相关：疾病异质性强而患者选择标准过于宽泛；评估方法不敏感导致无法检测到有意义的临床变化；动物模型预测价值有限；业界对OA分子机制理解有待提升。

此外，OA患者群体具有特殊性，以老年人为主，通常女性居多，且常合并其他疾病，需要长期用药，这进一步增加了治疗难度，需要综合考虑多重用药带来的药物相互作用问题。同时，OA是一种慢性进展性疾病，需要长期治疗，对药物的安全性要求极高，这为药物研发设置了更高的门槛。

临床终点的选择也是OA药物研发面临的重要挑战。目前常用的终点包括疼痛评分、功能评分和影像学变化等，但这些指标往往不完全一致，如何平衡症状改善和结构修复的关系，如何确定具有临床意义的改善阈值，都是困扰研究者和监管机构的问题。另外，临床试验周期长、成本高，也限制了新药研发的进度。

如何为OA新药研发清障？《指导原则》的发布便对OA新药研发具有重要的指导意义，为行业提供了明确的方向和技术要求。在笔者看来，该文件将研发流程标准化，为OA新药临床试验设计提供了统一规范，有助于提高研究质量和可比性。《指导原则》详细阐述了从探索性研究到确证性研究的各个环节，为研发人员提供了全面指导。

长期以来，如何准确、敏感地评估疾病修饰作用是OA新药研发面临的关键挑战。为此，《指导原则》明确了评价标准，包括疗效评估体系和评价工具，帮助研究者选择适当的终点指标。

例如，《指导原则》建议使用国际公认的评分量表，如评估疼痛的视觉模拟评分（VAS）、骨关节炎指数（WOMAC）、国际膝关节文献委员会膝关节评估表（IKDC）、评估关节功能的膝关节损伤和骨关节炎结果评分（KOOS）、国际软骨修复协会评分（ICRS）和磁共振软骨修复组织评分系统（MOCART）。《指导原则》建议根据产品特点和研发目标选择合适的评估工具，并确保评估方法的标准化和一致性。

值得注意的是，《指导原则》关注特殊人群。其强调根据OA患者特点（老年人、多合并症）进行相应的研究设计，提高研究成果的临床适用性。《指导原则》要求研发单位在早期探索性研究中应予以重视，以便能够精准地选择给药方案，提供更好的治疗选择。

OA是一种高度异质性疾病，不同关节（膝、髋、手等）、不同病因（创伤后、代谢性等）和不同阶段的OA患者可能对治疗的反应不同，因此明确定义和目标人群至关重要。

《指导原则》便详细阐述了探索性研究需关注的问题。包括OA的疾病定义和分类，明确研究对象的疾病阶段和特征。

治疗目的方面，明确了OA药物旨在缓解症状还是改变疾病进程。这直接影响临床试验终点的选择和试验设计。《指导原则》鼓励针对骨关节炎潜在病理生理和结构进展的创新药物开发。

《指导原则》还将剂量探索视为研发过程中的关键环节。有研究显示，低、中剂量组在缓解疼痛和改善功能方面的疗效，并不逊于高剂量组，甚至在部分情况下更为理想。这一发现提醒研发人员，合理的剂量选择可能比单纯追求高剂量更具临床价值。值得注意的是，对于处于临床早期阶段的创新药物，研发团队可能借助新技术提升药物的靶向性，从而增加局部暴露量。在这一背景下，《指导原则》特别提出，应通过检测靶向结合率等指标反映药物的实际暴露水平，以此为剂量选择提供更科学、更精准的依据。

《指导原则》还强调了确证性研究需关注的问题。患者群体特征方面，OA患者以老年人为主，通常女性居多，常合并其他疾病需要长期用药。这要求临床试验的设计要充分考虑这些特点，确保研究结果的外推性。

药物相互作用研究方面，应根据产品特点进行相应的药物相互作用研究。特别是对于老年患者，多重用药情况常见，药物相互作用的评估尤为重要。

《指导原则》还关注到特殊人群用药，指出关注肝功能不全、肾功能不全患者的安全性和合适剂量。其明确要求，在OA新药临床研发中应根据产品特点进行相应的药物相互作用研究，关注这些特殊人群的安全性和合适剂量。

安全性评估方面，《指导原则》强调了应关注特定不良事件的监测和长期安全性。OA是一种慢性疾病，需要长期治疗，因此药物的长期安全性数据至关重要。

临床试验设计方面，《指导原则》明确，OA新药临床研究不接受非劣效设计作为关键性临床试验，推荐采用已建立的积极的有利于患者的治疗方式作为对照，特别是以改善症状为目的的药物。

近年来，OA新药研发呈现多线并进的态势，从小分子药物到生物制剂、从免疫与细胞疗法到非药物干预，多种策略齐头并进。

新型药物干预主要瞄准疾病修饰机制（详见表1），为OA治疗提供新的策略；细胞疗法与生物制剂正在拓展治疗边界（详见表2）；非药物治疗和比较效果研究也在不断推进，重新定义了标准护理模式（详见表3）；早期阶段的创新疗法则呈现更广阔的应用前景（详见表4）。值得关注的是，国内OA创新药研发进展迅速，尤其在生物药领域，一些项目已进入临床阶段（详见表5）。