摘要：纽约大学疼痛研究中心的研究人员发现了一种新型神经生长因子 (NGF) 受体，尽管它无法独立发出信号，但在疼痛信号传导中起着关键作用。这些研究结果发表在《临床研究杂志》上，可能为关节炎、炎症疼痛和癌症疼痛的新疗法铺平道路——解决之前因副作用而在临床试验中失败的疗

纽约大学的研究人员发现，神经纤毛蛋白-1 是疼痛信号中神经生长因子的关键辅助受体。这一发现为更安全、更有针对性的慢性疼痛治疗铺平了道路。

细胞研究表明，神经纤毛蛋白-1 在疼痛信号传导中起着至关重要的作用，为开发或重新利用治疗方法来治疗慢性疼痛提供了潜在的途径。

纽约大学疼痛研究中心的研究人员发现了一种新型神经生长因子 (NGF) 受体，尽管它无法独立发出信号，但在疼痛信号传导中起着关键作用。这些研究结果发表在《临床研究杂志》上，可能为关节炎、炎症疼痛和癌症疼痛的新疗法铺平道路——解决之前因副作用而在临床试验中失败的疗法的局限性。

“神经生长因子很不寻常，因为它是少数经患者验证的疼痛靶点之一，”纽约大学牙科学院分子病理生物学系教授兼系主任、该研究的资深作者 Nigel Bunnett 表示：“我们想想办法避免副作用，以找到更安全的非阿片类药物疗法来治疗关节炎和其他形式的慢性疼痛。”

NGF 是一种促进神经元生长和存活的蛋白质，同时也是动物和人类的强效疼痛介质。它由受伤或患病组织中的细胞释放，并通过与其主要受体原肌球蛋白受体激酶 A (TrkA) 结合引发疼痛。

单克隆抗体是一种实验室制造的蛋白质，可以模仿人体天然抗体并与特定蛋白质结合以治疗疾病。单克隆抗体通过靶向神经生长因子并将其隔离，已成为一种有希望的慢性疼痛治疗方法。在大型临床试验中，单克隆抗体比安慰剂或其他药物更能缓解骨关节炎疼痛，但由于一些患者的关节损伤恶化，这种治疗方法未获批准。

在一系列利用小鼠和人类神经元的研究中，研究人员发现了一种新的神经生长因子受体：神经纤毛蛋白-1（NRP1），一种在神经元和其他细胞类型中表达的蛋白质。

为了确定这一点，他们观察到神经生长因子具有一段氨基酸，已知该氨基酸可以让其他蛋白质与 NPR1 结合。NRP1 也在神经生长因子受体 TrkA 的相同细胞中表达。

通过检查痛觉神经元，研究人员发现 NRP1 可以与神经生长因子以高亲和力结合，当小鼠和人类的神经元中的 NRP1 被阻断时，它会抑制神经生长因子发出疼痛信号。研究人员得出结论，NRP1 是神经生长因子的辅助受体，因为与 TrkA 不同，NRP1 本身并不会发出信号。

神经生长因子受体 TrkA（绿色）和辅助受体 NRP1（紫色）在小鼠的同一神经细胞中共表达。图源：Bunnett 实验室

Bunnett 表示：“我们的研究结果表明，神经生长因子需要神经纤毛蛋白-1 来发出疼痛信号，即使它间接地调节疼痛信号。”

在进一步的细胞研究中，研究人员发现了两种解释 NRP1 在疼痛中的作用的机制。首先，当与神经生长因子结合时，NRP1 会增加呈现给信号受体 TrkA 的神经生长因子的局部浓度。此外，还发现 NRP1 是一种分子伴侣，或一种有助于细胞内其他蛋白质运输的蛋白质——在本例中是 TrkA。NRP1 与 TrkA 相互作用，并将其从细胞内部带到表面的质膜。这增加了细胞表面 TrkA 的数量，以识别神经生长因子并发出疼痛信号。

研究人员随后利用分子建模来更好地了解神经生长因子、TrkA 和 NRP1 在细胞表面的相互作用。他们的建模表明，两个神经生长因子分子、两个 TrkA 分子和两个 NRP1 分子共同形成疼痛信号复合物。

最后，研究人员发现了一种名为 G Alpha 相互作用蛋白 C 端 1 (GIPC1) 的蛋白质，它似乎在连接 TrkA 和 NRP1 并发出疼痛信号方面发挥着关键作用。GIPC1 将 TrkA 和 NRP1 与一种特定分子联系起来，这种分子将疼痛信号复合物运送到细胞内部，这可能导致持续或慢性疼痛。

鉴于NRP1在神经生长因子疼痛信号传导中的新作用，研究人员设想了几种方法，可以利用这些知识重新部署现有的治疗方法来治疗疼痛并创造新的治疗方法。

利用已建立的化合物阻断 NRP1 是一种选择，因为 NRP1 抑制剂（包括单克隆抗体）已经被开发用于治疗癌症。

“我们可以在疼痛模型中测试这些针对 NRP1 的单克隆抗体，”Bunnett 指出：“因为这些治疗方法会针对痛觉神经元表面的受体，所以这种特异性可能会避免其他单克隆抗体所出现的副作用，这些单克隆抗体会隔离体内的所有神经生长因子。”

研究人员还利用他们对疼痛信号复合物的新认识，确定神经生长因子、TrkA 和 NRP1 相互作用的位点，并生成破坏这些位点的肽。在《临床研究杂志》的研究中，研究人员创造了一种这样的肽，可以阻断神经生长因子与 NRP1 相互作用的能力，从而在细胞研究中阻止疼痛。

“我们可以利用这些信息作为跳板，开发新的基于肽的止痛药，阻止这种信号复合物的形成。”Bunnett 强调。

其他研究作者包括纽约大学牙科学院疼痛研究中心的 Chloe Peach（现就职于诺丁汉大学）、Raquel Tonello、Elisa Damo、Renato Bruni、Harsh Bansia、Ana-Maria Manu、Hyunggu Hahn、Alex Thomsen、Brian Schmidt、Steve Davidson 和 Amedee des Georges；佛罗里达大学医学院的 Kimberly Gomez、Aida Calderon-Rivera 和 Rajesh Khanna ；以及辛辛那提大学的 Laura Maile。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(NS102722、DK118971、DE026806、DE029951、RM1DE033491、GM147088、GM133598、NS098772、NS120663、DA042852、NS134965) 和国防部 (W81XWH1810431、W81XWH2210239) 的部分支持。Bunnett 是 Endosome Therapeutics Inc. 的创始科学家。Bunnett 实验室的研究部分由武田制药资助。

参考文献：“Neuropilin-1 抑制可抑制疼痛模型中的神经生长因子信号传导和伤害感受”，作者：Chloe J. Peach、Raquel Tonello、Elisa Damo、Kimberly Gomez、Aida Calderon-Rivera、Renato Bruni、Harsh Bansia、Laura Maile、Ana-Marie Manu、Hyunggu Hahn、Alex RB Thomsen、Brian L. Schmidt、Steve Davidson、Amedee des Georges、Rajesh Khanna 和 Nigel W. Bunnett，2024 年 11 月 26 日，《临床研究杂志》。DOI：10.1172/JCI183873

来源：康嘉年華一点号