Nature Genetics | 非小细胞肺癌进化新突破：科学家首次揭示DNA甲基化与基因组改变的协同驱动机制

摘要：全球每年因肺癌死亡的人数超过180万，其中80%以上为非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗显著改善了部分患者的预后，但肿瘤的异质性和进化机制仍是临床治疗的难点。近日，英国弗朗西斯·克里克研究所牵头的研究团队在《自然·遗传学》（Nature

全球每年因肺癌死亡的人数超过180万，其中80%以上为非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗显著改善了部分患者的预后，但肿瘤的异质性和进化机制仍是临床治疗的难点。近日，英国弗朗西斯·克里克研究所牵头的研究团队在《自然·遗传学》（Nature Genetics）发表重磅论文，首次系统揭示了DNA甲基化与基因组改变在NSCLC进化中的协同作用机制，为理解肿瘤进展提供了全新视角。

TRACERx肺癌研究中的全局DNA甲基化图谱

研究背景与方法：创新工具破解肿瘤异质性难题

DNA甲基化是一种关键的表观遗传修饰，通过调控基因表达参与细胞分化、发育等过程。在癌症中，异常的DNA甲基化是常见现象，但其与基因突变、拷贝数改变（SCNA）等基因组事件的协同作用，如何驱动肿瘤进化，此前一直未被充分解析。过去十年，通过大规模测序揭示了NSCLC的基因组进化图谱，但对表观遗传变化的动态及其与基因组的互动知之甚少。这项研究的目标是填补这一空白——DNA甲基化是被动跟随基因组改变，还是主动参与肿瘤进化？

由于肿瘤组织包含癌细胞、正常细胞及不同克隆亚群，传统的甲基化测序易受正常细胞污染干扰，难以精准捕捉肿瘤特异性甲基化模式。为此，研究团队开发了两大关键工具：

1、CAMDAC（拷贝数感知甲基化去卷积分祈）：通过结合肿瘤拷贝数变异（CNV）和纯度数据，校正正常细胞污染对甲基化信号的影响，精准计算肿瘤细胞的特异性甲基化水平。

2、MR/MN指标：类比基因进化中的"dN/dS"（非同义突变与同义突变比值），通过比较基因启动子区调控性CpG位点（甲基化后影响基因表达）与非调控性CpG位点（甲基化不影响表达）的甲基化率，评估基因是否受DNA甲基化驱动的正选择。

核心发现：DNA甲基化与基因组的双重奏驱动进化

DNA甲基化对驱动基因表达影响的分析

通过对59名NSCLC患者（涵盖肺腺癌LUAD和肺鳞癌LUSC）的217个肿瘤区域及匹配正常组织的多区域测序，研究团队得出以下关键结论：

1. 肿瘤特异性甲基化景观：组织学亚型的甲基化标签

无监督聚类分析显示，肿瘤样本的甲基化模式可清晰分为三类，分别对应正常组织、LUAD和LUSC。进一步分析发现，启动子区的差异甲基化位点（DMPs）富集于分化相关基因（如SOX1、HOXD3）和抑癌基因（如SOX17、WT1-AS），提示甲基化可能通过沉默分化基因或抑癌基因推动肿瘤发生。

2. 甲基化异质性与基因组不稳定性共进化

研究团队提出肿瘤内甲基化距离（ITMD）指标，量化同一肿瘤不同区域的甲基化差异。结果显示，肿瘤的ITMD值比正常组织高25倍，且与拷贝数变异异质性（SCNA-ITH）显著正相关，表明甲基化异质性与基因组不稳定性共同推动肿瘤克隆演化。

3. 抑癌基因的双重打击：甲基化与拷贝数丢失协同沉默

传统观点认为，抑癌基因（TSG）的功能丧失多由单一事件驱动，但本研究首次发现，在LUAD和LUSC中，约19%的TSG（如RPL22、MGA）存在双重打击：同一肿瘤的不同区域同时发生拷贝数丢失和启动子高甲基化，二者协同抑制基因表达。

4. 新候选抑癌基因的发现：甲基化驱动的进化早期事件

通过MethSig算法（结合CAMDAC去卷积数据），研究团队鉴定出99个LUAD和118个LUSC的候选甲基化驱动基因（MethSig癌基因）。这些基因多富集于发育调控因子（如PAX6、TBX4）和HOX基因家族，且在肿瘤中呈现广泛甲基化（比经典TSG更普遍），提示其可能是肿瘤早期的表观遗传开关，通过沉默分化程序推动细胞恶性转化。

5. 基因扩增区的剂量补偿：甲基化的altruistic 效应

研究还发现，当原癌基因（如KRAS、CCND1）因拷贝数扩增而激活时，邻近的必需基因（如RPS3、NOP2）会通过启动子高甲基化被剂量补偿——甲基化抑制其过度表达，维持细胞内蛋白复合物的稳态。这种现象被命名为"顺式变构染色质活性转换"（AllChAT），类似于生物化学中的变构效应，即局部基因组改变（拷贝数扩增）通过表观遗传修饰（甲基化）调控远端基因表达，确保肿瘤细胞存活。

基于MR/MN指标，研究团队进一步筛选出3个LUAD候选基因（CYP4F2、MSC、EIF5A2），其高甲基化状态与患者无病生存期（DFS）显著缩短相关（多因素Cox分析P更重要的是，这些基因的甲基化事件常与经典抑癌基因（如STK11、CDKN1B）的突变共现，提示其可作为预测肿瘤进化轨迹的生物标志物。

DNA甲基化与拷贝数改变之间的差异相互作用

通过将MR/MN应用于MethSig鉴定癌症相关破坏事件

临床意义与未来展望

研究团队的发现不仅揭示了DNA甲基化与基因组改变的协同机制，更提出了潜在的治疗靶点。该研究突破了传统基因中心论的局限，首次将表观遗传调控纳入NSCLC进化分析框架，为理解肿瘤异质性提供了系统性视角，不仅回答了甲基化如何参与肿瘤进化的关键问题，更开创了基因组-表观基因组协同驱动研究的新范式，有望推动肺癌精准治疗进入新阶段。

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