JCTH | 肝癌治疗新纪元：Glypican-3 靶向疗法的临床应用与精准检测进展

摘要：Zhang J, Li R, Tan X, Wang C. Targeting Glypican-3 for Liver Cancer Therapy: Clinical Applications and Detection Methods. J Clin T

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引用本文

Zhang J, Li R, Tan X, Wang C. Targeting Glypican-3 for Liver Cancer Therapy: Clinical Applications and Detection Methods. J Clin Transl Hepatol. 2025;13(8):665-681. doi: 10.14218/JCTH.2025.00099.

研究背景和意义

根据2022年全球癌症统计数据，肝癌的致死率位列全球癌症相关死亡的第三位。在原发性肝癌中，肝细胞癌（HCC）占比超过80%，其高发病率与高死亡率构成了严峻的公共卫生挑战。

靶向Glypican-3（GPC3）的免疫治疗策略为HCC患者带来了新的希望。作为HCC特异性高表达的蛋白，GPC3不仅参与调控肿瘤进展，还与患者预后不良密切相关（图1）。然而，极少部分HCC患者也存在GPC3低表达或缺失，限制了GPC3靶向治疗的应用。因此，准确评估HCC患者GPC3表达水平，对于筛选适合该疗法的患者群体至关重要。

本文旨在综述以下三方面内容：

（1）GPC3在HCC中的生物学功能与临床意义；

（2）GPC3靶向治疗的临床研究进展；

（3）GPC3检测方法的应用现状、优势与局限。

基于此，提出GPC3靶向治疗策略及检测方法选择的建议，以期为HCC临床诊疗提供新视角。

图1 GPC3在不同肿瘤及HCC不同病理分期中的表达情况

主题概括

GPC3在HCC中的生物学功能与临床意义

GPC3属于硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜（图2）。 GPC3的表达受到多种转录因子和miRNAs调控。GPC3不仅在HCC患者的肿瘤细胞表面特异性高表达，还可分泌至患者血清中，使其成为HCC重要的血清学生物标志物，在肝癌的诊断、预后评估及疗效监测中具有重要价值。

图2 细胞膜GPC3蛋白结构示意图

GPC3主要通过以下机制促进HCC进展：激活多种关键通路，包括Wnt（经典和非经典）、MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，直接促进HCC细胞的存活和迁移；与肿瘤微环境中的免疫细胞相互作用，诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的募集和聚集，从而增强HCC的侵袭和转移能力（图3）。这些协同作用使GPC3成为HCC发生发展的关键驱动分子，并奠定了其作为高潜力治疗靶点的基础。

图3 GPC3在肝癌中启动的信号通路

GPC3靶向治疗的临床研究进展

近年来，靶向GPC3的多种治疗策略持续涌现，主要包括：

（1）单克隆抗体：如Codrituzumab，在早期临床试验中已显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性；

（2）双特异性抗体（BsAb）：例如ERY974和CM350，通过连接T细胞与肿瘤细胞，介导对GPC3高表达肿瘤的细胞毒性作用，目前正处于临床试验阶段；

（3）GPC3 肽疫苗：在I期试验中成功激活了针对 HCC 细胞的细胞毒性T淋巴细胞；

（4）细胞治疗：注册的临床试验数量远远超过了非细胞治疗策略，尤其是GPC3靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗（如临床试验 NCT02395250、NCT03146234），在GPC3阳性HCC患者中显示出显著抗肿瘤活性，疗效与肿瘤抗原表达水平呈正相关。此外，基于GPC3-CAR技术拓展的CD8⁺ T 细胞、γδT 细胞、NK细胞等新型疗法也正加速进入临床研究。

GPC3检测方法的应用现状、优势与局限

本文总结了目前已报道的GPC3检测方法，将其主要分为：化学免疫分析、影像学和生物传感器三大类。

化学免疫分析中的酶联免疫吸附试验（ELISA）是检测GPC3的常用方法，具有高特异性、高灵敏度和操作简便等优点。例如，ELISA检测HCC患者血清中GPC3水平的特异性可达到96.77%，显著高于肝硬化患者。

此外，ELISA还可与其他检测方法联用，如与免疫组化（IHC）结合，用于检测HCC组织中GPC3 的表达情况。影像学方法如磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）通过放射性标记的示踪剂，可非侵入性、动态地评估GPC3在体内的表达和变化。生物传感器则利用酶、微生物、细胞、纳米粒子等生物识别元件，结合信号转换元件，实现对 GPC3 的快速、灵敏检测。例如，基于量子点和磁性氧化石墨烯的荧光生物传感器可在复杂生物样本中实现对GPC3的高灵敏度检测（图4）。

图4 电化学GPC3适配体传感器的原理图

总结和展望

GPC3在HCC诊疗领域具有双重核心价值：一方面，作为关键生物标志物可提升早期诊断准确性（尤其对AFP阴性或早期患者），建议将其血清检测纳入常规方案；另一方面，GPC3也是极具潜力的治疗靶点。

为实现精准治疗，新确诊HCC患者需通过免疫组化等检测方法评估肿瘤组织GPC3表达水平：高表达者可纳入靶向治疗临床试验（如CAR-T等），而低表达则推荐非GPC3依赖的疗法（如仑伐替尼或免疫检查点抑制剂等）。在检测技术上，ELISA凭借高特异性、低成本及技术成熟度成为血清GPC3检测首选。

当前研究仍需深入探索：膜结合型与可溶性GPC3的动态关联及其对HCC进展的预测价值；GPC3通过激活不同的信号通路促进肝癌细胞存活或转移以及M2巨噬细胞募集的调控机制等。这些问题的阐明将推动基于GPC3的诊断标准的建立，并为优化其靶向治疗策略提供理论和实验依据。

本文“Targeting Glypican-3 for Liver Cancer Therapy: Clinical Applications and Detection Methods”在期刊 Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿：2025年3月5日；修回：2025年6月19日；接受：2025年7月11日；上线：2025年8月7日

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