摘要：在临床诊疗中，许多患者都有过这样的困惑：同样的疾病、同样的药物，有人药到病除，有人却疗效欠佳，甚至出现严重不良反应。这背后，隐藏着基因的“密码”——基因差异如同独特的钥匙，正在解锁精准用药的新时代，引领我们迈向个体化医疗的未来。

徐冰心，解放军总医院第九医学中心研究部、生态环境部环境感官应激与健康重点实验室

在临床诊疗中，许多患者都有过这样的困惑：同样的疾病、同样的药物，有人药到病除，有人却疗效欠佳，甚至出现严重不良反应。这背后，隐藏着基因的“密码”——基因差异如同独特的钥匙，正在解锁精准用药的新时代，引领我们迈向个体化医疗的未来。

一、优化药物剂量，告别“一刀切”

人体基因组中存在数百万个单核苷酸多态性（SNP），这些微小差异显著影响着药物代谢酶的活性。以抗抑郁药为例，CYP2D6基因变异会改变药物的代谢速度：快代谢者服用常规剂量时，药物可能在体内迅速分解，难以达到有效浓度，导致治疗效果不佳；而慢代谢者则因药物代谢缓慢，容易在体内蓄积，增加头晕、恶心等不良反应风险。

在心血管疾病治疗中，这种基因差异的影响更为显著。华法林作为常用口服抗凝药，不同患者对其敏感性差异巨大。研究发现，VKORC1和CYP2C9基因变异与华法林剂量需求密切相关。携带特定基因型的患者若使用常规剂量，出血风险可能大幅增加；而剂量不足又无法有效预防血栓形成。通过基因检测，医生可以根据患者基因信息精准调整华法林剂量，使治疗更安全有效。数据显示，基因指导用药可使华法林出血事件发生率从6.7%降至4.0%，达到目标凝血指标的时间缩短40%。

二、预测药物疗效，实现精准选择

通过检测药物靶点或信号通路相关基因，可以预测患者对特定药物的响应，避免无效用药，下面以三类典型治疗场景为例。

抗EGFR靶向药（如西妥昔单抗）：仅对KRAS/NRAS野生型结直肠癌患者有效。基因检测能够筛选出适合靶向治疗的患者，避免无效用药，显著节省医疗费用。

免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）：PD-L1高表达或肿瘤突变负荷（TMB）高的患者疗效更佳。基因检测可精准筛选优势人群，将治疗有效率从20%提升至40%以上。

肺癌靶向治疗：通过检测EGFR、ALK等基因突变，可为患者精准选择靶向药物，使晚期肺癌患者中位生存期从传统化疗的12个月延长至30个月以上。

三、预警不良反应，筑牢安全防线

药物基因组学在预警严重不良反应方面具有独特价值。

药物性耳聋：中国每年新增约3万例药物性耳聋患儿，其中95%与线粒体MT-RNR1基因突变相关。通过基因筛查，可以提前识别高危人群，避免使用氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素），从源头预防耳聋发生。

硝酸甘油失效：亚洲人群中30%-50%携带ALDH2*2突变基因，这类患者代谢硝酸甘油的能力下降60%，导致药物无法有效扩张冠状动脉。ALDH2基因检测使心绞痛患者急救有效率从68%提升至92%，再住院率下降25%。

抗癫痫与化疗药物：HLA-B*1502基因检测可将卡马西平引发Stevens-Johnson综合征的风险从5%降至0.1%以下；DPYD基因缺陷患者使用氟尿嘧啶可能导致致命性骨髓抑制，检测DPYD变异可使严重毒性发生率从10%降至1%以下。

四、精准医疗时代，基因检测走向普及

目前，临床药物基因检测已逐步走向普及与成熟。全球超过80个国家将华法林、卡马西平等药物的基因检测纳入医保，美国FDA要求150余种药物说明书标注基因信息。我国众多三甲医院已将基因检测纳入心血管、肿瘤、精神疾病等领域的常规诊疗流程，检测项目覆盖数百种药物。

随着测序技术的革新与成本的降低，基因检测正从“高端选择”变为“普惠服务”。未来，基因密码将成为每位患者的“用药说明书”，助力实现真正的个体化医疗，让精准治疗惠及更广泛人群。

来源：战支特色医学中心科普