摘要：其设计理念类似于“生物导弹”，通过抗体特异性识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原（如HER2），形成抗原-抗体复合物内吞进入细胞，在溶酶体作用下释放强效细胞毒性药物，从而实现精准杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常组织的损伤。
HER2 ADC药物的结构和原理，以及主要药物及其特点，使用表格对比不同药物。
HER2 ADC在不同治疗线数的应用和疗效数据和关键临床试验数据。
耐药机制、不良反应管理及解决方案。
HER2表达精细分层、联合治疗策略和新技术应用。
正在彻底改变HER2阳性胃癌的治疗格局。
其设计理念类似于“生物导弹”，通过抗体特异性识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原（如HER2），形成抗原-抗体复合物内吞进入细胞，在溶酶体作用下释放强效细胞毒性药物，从而实现精准杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常组织的损伤。
HER2 ADC药物的作用机制具有多重优势。首先，其抗体部分能够精准靶向肿瘤细胞表面的HER2蛋白，减少脱靶效应；其次，内化后释放的细胞毒性药物强度通常是传统化疗药物的百倍甚至千倍，具有很强的肿瘤杀伤能力；第三，某些ADC药物（如T-DXd）还具有“旁观者效应”，能够穿透细胞膜并杀伤邻近的HER2低表达或不表达的肿瘤细胞，这在肿瘤异质性明显的胃癌中尤为重要。目前胃癌领域最具代表性的HER2 ADC药物包括：德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS-8201）：由人源化抗HER2 IgG1单抗、拓扑异构酶I抑制剂（DXd）和基于四肽的可裂解连接子组成，药物抗体比（DAR）高达8:1。DESTINY-Gastric01研究显示，T-DXd在HER2阳性晚期胃癌三线治疗中客观缓解率（ORR）达51%，中位总生存期（mOS）达12.5个月，较化疗显著降低死亡风险41%。基于该研究结果，
T-DXd已成为2025版CSCO胃癌诊疗指南中HER2高表达晚期胃癌三线治疗的I级推荐（1B类证据）。维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，RC48）：我国首个自主研发的HER2 ADC药物，由抗HER2单抗、甲基澳瑞他汀E（MMAE）和可裂解连接子组成，DAR值为4:1。RC48-C008研究显示，其用于
ORR为24.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。更值得关注的是，
维迪西妥单抗在HER2低表达（IHC 2+/FISH-）患者中也显示出抗肿瘤活性，扩大了获益人群。ARX788：另一种我国自主研发的新型HER2靶向ADC药物，由曲妥珠单抗和微管蛋白聚合抑制剂AS269偶联而成。ACE-Gastric-01研究显示，
ORR为37.9%，中位OS为10.7个月。
药物名称 抗体来源 细胞毒性药物 连接子类型 DAR值 关键研究 ORR 中位OS
T-DXd 人源化抗HER2 IgG1 拓扑异构酶I抑制剂(DXd) 可裂解 8:1 DESTINY-Gastric01 51% 12.5个月
维迪西妥单抗 抗HER2单抗 MMAE 可裂解 4:1 RC48-C008 24.8% 7.9个月
ARX788 曲妥珠单抗 AS269 不可裂解 1.9:1 ACE-Gastric-01 37.9% 10.7个月
2 HER2 ADC在胃癌治疗中的临床研究进展2.1 后线治疗突破HER2 ADC药物最初在晚期胃癌的后线治疗中展现出显著疗效，为传统治疗失败的患者提供了新的生存机会。DESTINY-Gastric01研究是一项全球多中心、随机、开放标签的II期临床试验，评估了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌三线及以上治疗中的疗效和安全性。结果显示，T-DXd组的客观缓解率（ORR）高达51%，显著高于化疗对照组（14%）；中位总生存期（mOS）达到12.5个月，较化疗组（8.4个月）显著延长，死亡风险降低41%。特别值得关注的是，DESTINY-Gastric06研究进一步证实了T-DXd在中国人群中的疗效，中位OS达到12.4个月，且安全性良好，间质性肺病（ILD）发生率低且均为1-2级。
基于RC48-C008研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）已批准其用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的治疗，并纳入2022版CSCO指南推荐。真实世界病例进一步验证了其临床价值：一例63岁男性HER2阳性晚期胃癌伴肝转移患者，在一线mDCF联合曲妥珠单抗和二线多西他赛化疗进展后，接受维迪西妥单抗治疗4周期后达到部分缓解（PR），且无进展生存期（PFS）超过5个月，治疗过程中未发生不良事件。
RC48-C027研究是全球首个在晚期胃癌一线治疗中
探索“HER2 ADC+PD-1+靶向药”三联方案的研究，覆盖了HER2高表达、中表达和低表达全人群。结果显示，在HER2高表达人群中，维迪西妥单抗联合治疗组的ORR达82.4%，12个月PFS率为66.3%，显著优于对照组；在HER2中低表达人群中同样观察到显著改善，ORR为72.0%，12个月PFS率达45.8%。这一研究创造了
维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和替吉奥一线治疗HER2过表达晚期胃癌的疗效，结果显示确认的ORR高达89.4%，疾病控制率（DCR）达98.2%，中位PFS为13.1个月，18个月OS率为67.8%。尤为重要的是，即便在PD-L1 CPS
对于二线治疗，KN026（安尼妥单抗注射液）作为一种HER2双表位双特异性抗体，在关键II/III期临床研究（KC-WISE）中显示出潜力。其联合化疗用于≥1种系统性治疗（必须包含曲妥珠单抗联合化疗）失败的HER2阳性晚期胃癌患者，客观缓解率为40.0%，中位PFS为8.6个月，中位OS为13.2个月。基于这些结果，KN026的上市申请已获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，并获得突破性疗法认定和优先审评券。
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗用于晚期尿路上皮癌（mUC）的疗效与安全性，结果显示所有患者中的ORR达73.2%，PFS为9.3个月，OS为33.1个月，较既往一线含铂化疗13个月左右的OS数据延长了20个月。基于这一结果开展的RC48-C016Ⅲ期临床研究已达到PFS和OS的两项主要终点，获得强阳性结果。
RC48-C027研究探索了
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及化疗/曲妥珠单抗用于HER2高表达及中低表达晚期胃癌的疗效和安全性，创造了协同治疗新模式。对于HER2高表达胃癌患者，维迪西妥单抗+PD-1+曲妥珠单抗可能成为新的一线治疗标准；对于HER2低表达胃癌患者，维迪西妥单抗+PD-1+化疗有望填补这部分患者的治疗空白。HER2 ADC药物在胃癌治疗中的关键临床试验数据研究名称 研究阶段 治疗方案 患者人群 ORR 中位PFS 中位OS
DESTINY-Gastric01 II期 T-DXd vs 化疗 HER2+ GC三线+ 51% vs 14% - 12.5 vs 8.4个月
RC48-C008 II期 维迪西妥单抗 HER2+ GC三线+ 24.8% 4.1个月 7.9个月
RC48-C027 II期 RC48+PD-1+靶向/化疗 HER2+ GC一线 82.4%(高表达) 12个月PFS率66.3% -
KC-WISE II/III期 KN026+化疗 HER2+ GC二线 40.0% 8.6个月 13.2个月
RCTS II期 RC48+替雷利珠+替吉奥 HER2+ GC一线 89.4% 13.1个月 18个月OS率67.8%
将ADC与其它作用机制的药物（如免疫检查点抑制剂、靶向药物）联合使用，协同克服耐药；
治疗过程中定期监测HER2表达状态和耐药相关生物标志物，及时调整治疗方案；
T-DXd最常见且需要特别关注的不良反应是间质性肺病（ILD），发生率约9%。虽然DESTINY-Gastric06研究显示中国人群ILD发生率低且均为1-2级，但仍需密切监测和早期干预。维迪西妥单抗的主要不良反应为血液学毒性，药物相关≥3级治疗出现不良事件（TEAE）发生率为32%，但无治疗相关死亡报道。
治疗期间密切监测相关症状和体征，加强患者教育，一旦出现可疑症状及时就诊；
HER2 ADC药物的获益人群已从传统的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）扩展至HER2低表达（IHC 2+/FISH-或IHC 1+）人群。RC48-C008研究显示，维迪西妥单抗在HER2 IHC 2+/FISH-患者中的疗效与其他亚组一致。RC48-C027研究进一步证实，
规范HER2检测标准和流程，提高检测准确性和可及性；
疾病进展或治疗关键节点进行适时再活检，评估生物标志物状态变化；
探索 beyond HER2的新型生物标志物，如TROP2、FRα等，扩大潜在获益人群；
将HER2表达与胃癌分子分型（如TCGA分型）结合，更精细划分获益人群。
2025版《CSCO胃癌诊疗指南》
探索ADC与免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞治疗等免疫治疗的联合策略，逆转免疫抑制微环境；
研究ADC与其他靶向药物
（如CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、抗血管生成药物）的联合，协同阻断信号通路；
值得注意的是，在推动联合治疗的同时，也需高度关注联合治疗可能带来的特殊不良反应及其管理。未来研究需要建立联合治疗的安全性预测模型和管理指南，确保患者在获得最大疗效的同时承担最小的风险。4.3 新技术与应用场景拓展ADC药物技术的不断革新和应用场景的拓展将进一步推动胃癌精准治疗的发展。开发双特异性ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC等新型平台，提高药物选择性和效力；
设计更稳定的连接子，降低系统毒性，提高治疗指数。
探索ADC在新辅助、辅助和围手术期治疗中的应用，提高根治性手术成功率和生存率；
评估ADC在胃癌中枢神经系统转移中的疗效，解决临床难题。
5 评析与总结HER2 ADC药物的出现和快速发展是胃癌精准治疗领域的重要突破，正在深刻改变HER2阳性晚期胃癌的治疗格局。从后线治疗到前线应用，HER2高表达人群到中低表达人群，HER2 ADC药物不断拓展胃癌精准治疗的边界，为患者带来了新的希望。目前，HER2 ADC药物已经成为HER2阳性晚期胃癌三线及以上治疗的标准选择。T-DXd获得2025版CSCO指南I级推荐，维迪西妥单抗也已在临床广泛应用。随着DESTINY-Gastric04、RC48-C027等研究结果的公布，
耐药机制、不良反应管理、治疗费用和可及性等问题亟待解决。
未来需要进一步探索耐药机制和克服策略，优化不良反应管理流程，通过医保谈判和本土创新提高药物可及性，让更多患者从这一创新治疗中获益。
值得注意的是，
未来，中国研究者应继续积极参与国际多中心临床研究，同时推动本土原创研究，为全球胃癌防治贡献中国智慧和中国方案。
来源：eric28846一点号