于金明院士：从筛选困境到个体化曙光，肺癌精准免疫治疗的挑战与突破| 2025 CSCO

摘要：近年来，免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的重大突破，显著改变了肺癌等恶性肿瘤的治疗格局。随着免疫作用机制研究的持续深入与临床应用的广泛拓展，精准免疫治疗逐渐成为新的焦点方向。然而，该领域仍面临诸多挑战，同时也蕴藏着新的突破机遇。

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是“锦上添花”还是“画蛇添足”？论肺癌免疫联合治疗的艺

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近年来，免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的重大突破，显著改变了肺癌等恶性肿瘤的治疗格局。随着免疫作用机制研究的持续深入与临床应用的广泛拓展，精准免疫治疗逐渐成为新的焦点方向。然而，该领域仍面临诸多挑战，同时也蕴藏着新的突破机遇。

在近期于山东济南召开的第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上中国临床肿瘤学会理事长于金明院士就肺癌精准免疫治疗的挑战与突破作了精彩报告。本文将对会议要点内容进行梳理，以飨读者。

破解肺癌免疫治疗获益难题，路在何方？

回顾肿瘤免疫治疗的发展历程，从1893年William Coley教授的早期探索，到近年来多种免疫检查点抑制剂（ICI）如PD-1、PD-L1及CTLA-4抑制剂的研发与广泛应用，免疫治疗在肿瘤治疗中的地位日益重要。目前，ICI药物涵盖单免疫治疗、双免疫治疗及双特异性抗体等多种形式，并在多种肿瘤类型中展现出显著疗效。与此同时，放射治疗与免疫治疗的联合应用也为肿瘤治疗提供了新方向。随着相关临床研究的持续推进，放免联合治疗展现出令人鼓舞的应用前景。

图1 于金明院士大会报告

随着免疫治疗相关循环与作用机制的深入研究，从抗原释放、T细胞浸润与肿瘤细胞识别，直至最终杀灭肿瘤细胞，这一连续过程中的各个环节均已成为当前研究的焦点。然而，精准免疫治疗的发展并非一帆风顺。核心挑战在于，如何准确筛选出能够从免疫治疗中获益的患者群体。免疫获益人群的筛选涉及到多个因素，包括肿瘤微环境、肿瘤细胞相关生物标志物以及患者自身因素等。目前，尽管已经发现了一些生物标志物，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷等，但这些标志物的预测价值仍有限，无法完全准确地指导临床治疗决策。

肺癌免疫治疗的突破之路

在挑战中寻求突破，是肺癌精准免疫治疗发展的必经之路。近年来，研究人员在免疫治疗的多个方面取得了重要进展。例如，在放射与免疫联合治疗方面，研究发现放疗可以导致肿瘤细胞免疫原性死亡，促进释放肿瘤特异性抗原，从而增加免疫细胞识别，与免疫治疗产生协同作用。

同时，对于新辅助化免联合治疗后达病理学完全缓解（pCR）者是否需要辅助免疫治疗的问题，相关研究也在探讨中，支持者认为pCR并不等同于治愈，不应轻易放弃任何潜在获益，因为pCR评估存在主观性与局限性，且可能遗漏潜在残留灶或远处转移；继续辅助免疫治疗具有潜力，CM77T&KN671研究亚组分析显示，达到pCR后继续辅助免疫能使无事件生存期（EFS）更佳，同时有助于及早干预远处微转移病灶[1,2]。

然而，反对观点指出新辅助治疗后pCR患者已获得极佳预后，2年EFS可达85%~95%甚至更高，辅助免疫额外获益空间有限，且缺乏直接证据（头对头的III期研究）对比疗效。此外，辅助免疫会增加治疗费用毒性风险，带来额外经济负担。对此，于金明院士建议需个体化精准选择是否给予辅助免疫。

图2 围手术期免疫治疗的亮点与争议

在免疫治疗的机制研究上，也取得了不少突破。如于金明院士团队率先提出的肺癌放射远隔效应机制（CCs），其定义是除了受照射的病灶，非受照射的病灶也会缩小。放疗配合PD-1等免疫药物使用后出现远隔效应，这是放射治疗和免疫治疗的完美结合[3]。同时，免疫治疗与淋巴结切除顺序的探讨也为临床治疗提供了新的思路，研究显示免疫新辅助相比免疫辅助能显著延长EFS。此外，肿瘤区域淋巴结处理时间与免疫治疗疗效也受到了广泛关注。研究表明，保留区域淋巴结可以激活肿瘤免疫，增强免疫疗效。在乳腺癌中，SENOMAC研究[4]为腋淋巴结清扫提供了新的见解，对于特定患者，省略腋窝淋巴结清扫而采用辅助治疗是可行的，这也为肺癌的区域淋巴结处理提供了参考。于金明院士指出：“淋巴结并非仅是肿瘤转移的罪魁祸首，同时也是抗肿瘤免疫反应的策源地，精准识别淋巴免疫激活是肿瘤治疗的努力方向。”肺癌免疫治疗突破挑战的多元策略与实践进展

此外，肺癌精准免疫治疗仍面临诸多严峻挑战。首先，免疫获益人群的精准筛选存在复杂性，现有生物标志物如PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）预测价值有限，且肿瘤微环境高度异质。其次，围手术期治疗模式选择存在困惑，新辅助与辅助免疫的适用人群、疗程及与传统治疗的组合策略尚未形成共识。再者，免疫治疗的作用机制尚未完全阐明，从抗原呈递到T细胞杀伤的多个环节及联合治疗协同机制仍需深化研究。最后，实现真正个体化治疗难度较大，受限于现有检测技术、多学科整合能力及肿瘤分子与微环境复杂性。

于金明院士强调，肺癌免疫联合其他治疗原则是要锦上添花，前提是首先要有“锦”；而不是画蛇添足；是雪中送炭而不是雪上加霜。为了更精准地筛选免疫获益人群，应不断深入挖掘和创新生物标志物。除了传统的PD-L1和TMB外，一些新的生物标志物如肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、特定基因突变、循环肿瘤DNA（ctDNA）等逐渐受到关注。还应探索多组学生物标志物的联合应用，以提高免疫获益人群筛选的准确性。

图3 免疫治疗中生物标志物探索方向

未来，随着基因编辑技术、单细胞测序技术、人工智能等新技术的不断发展，肺癌精准免疫治疗将迎来更多的创新机遇。基因编辑技术可以精确地修改免疫细胞或肿瘤细胞的基因，增强免疫细胞的杀伤能力或抑制肿瘤细胞的生长。单细胞测序技术可以深入解析肿瘤微环境中各个细胞类型的分子特征，为免疫治疗提供更精准的靶点。人工智能可以对大量的临床数据和分子数据进行分析和挖掘，帮助医生制定更个性化的治疗方案，预测治疗效果和不良反应。

小结

综上所述，于金明院士总结道，肺癌精准免疫治疗在充满挑战的道路上不断探索与前行。尽管面临免疫获益人群筛选的复杂性、治疗模式选择的困惑、机制认识的局限性以及个体化治疗实施的难度等多重挑战，科研与临床工作者始终未曾停步。

通过持续深入挖掘生物标志物、优化治疗策略、深化机制研究并推动其临床转化，肺癌精准免疫治疗领域已取得一系列重要突破。展望未来，基于大数据与人工智能的肿瘤精细化分层有望成为下一匹“黑马”，推动肿瘤治疗迈向更高层次的个体化和精准化，最终实现患者生存时间与生活质量的双重提升。

专家简介

于金明院士

参考文献：

[1] Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1756-1769.

[2] Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):491-503.

[3] 尚士洁,陈大卫,安翠,等. 肺癌放疗与免疫治疗的实践与展望[J]. 中华放射肿瘤学杂志,2021,30(11)：1209-1215.

[4] de Boniface J, Filtenborg Tvedskov T, Rydén L, et al. Omitting Axillary Dissection in Breast Cancer with Sentinel-Node Metastases. N Engl J Med. 2024 Apr 4;390(13):1163-1175.