摘要：9月15~19日，第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）在维也纳隆重举办。作为全球糖尿病领域顶尖学术盛会，本届年会聚焦代谢性疾病前沿研究，为行业发展注入新活力。在备受关注的最新突破性摘要（LBA）版块中，“将肥胖置于显微镜下”（Putting o
9月15~19日，第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）在维也纳隆重举办。作为全球糖尿病领域顶尖学术盛会，本届年会聚焦代谢性疾病前沿研究，为行业发展注入新活力。在备受关注的最新突破性摘要（LBA）版块中，“将肥胖置于显微镜下”（Putting obesity under microscope）专题凭借其对肥胖机制探索的深度与创新性，成为年会焦点之一。该专题涵盖多项重磅研究，从多器官影像、代谢物调控、信号通路等维度，系统揭示了肥胖发生发展及干预的关键机制。本刊特邀北京协和医院肖新华教授，对专题中两项代表性研究——运动调控肝脏色氨酸代谢维持能量稳态、PTEN介导饮食诱导肥胖与胰岛素抵抗的机制研究进行深度点评，解读研究价值与临床转化意义，以飨读者。
运动诱导的肝脏色氨酸代谢重编程通过MFN1依赖的线粒体融合维持能量稳态
Exercise-induced rewiring of hepatic tryptophan metabolism promotes energy homeostasis via MFN1-dependent mitochondrial fusion
背景与目的
在现代社会中，缺乏体力活动已成为慢性代谢性疾病的主要风险因素，而规律运动可通过产生代谢物来发挥代谢益处。尽管已有上述发现，但运动训练（ExT）调控能量代谢的具体机制尚未完全阐明。肝脏作为协调能量稳态和色氨酸分解代谢的核心代谢器官，是运动诱导代谢适应的关键靶点。本研究旨在明确运动训练对色氨酸代谢的影响，并阐明其维持能量稳态的潜在机制。
材料与方法
将6周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为四组：正常对照组（NC）、运动训练组（NC+ExT）、高脂饮食组（HF）、高脂饮食+运动训练组（HF+ExT）。干预6周后，评估其糖脂代谢参数。为系统分析运动训练对肝脏能量代谢的影响，对肝组织进行无偏倚代谢组学与蛋白质组学分析；通过免疫印迹分析、海马代谢检测及综合代谢评估，评估能量代谢变化。结合体内与体外实验，系统研究运动诱导的色氨酸分解代谢途径调控机制，以及色氨酸代谢在线粒体生物能量学中的功能意义：通过腹腔注射进行药理学验证，确认候选代谢产物的生物活性；通过AAV8（腺相关病毒8型）介导的肝细胞特异性基因敲低，明确目标基因在能量代谢调控中的因果作用。
结果
研究发现，自愿转轮运动可改善高脂饮食诱导的代谢紊乱，包括肥胖、糖耐量受损及肝脏脂质沉积。
运动训练后，小鼠肝脏中3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）和邻氨基苯甲酸（AA）水平降低，而犬尿酸（KYNA）水平升高；进一步研究发现，犬尿氨酸转氨酶1（KAT1）是介导这一代谢转变的关键调控酶，其在运动训练后肝细胞中的表达显著上调。
蛋白质组学分析显示，线粒体相关通路广泛激活。腹腔注射KYNA可显著减轻高脂饮食诱导的全身代谢异常，包括体重增加、能量消耗减少、胰岛素抵抗、血糖紊乱及肝脂肪变性。机制层面，KYNA蓄积可促进线粒体融合蛋白1（MFN1）依赖的线粒体融合，进而增强肝细胞线粒体功能，对抗高脂饮食诱导的代谢功能障碍。相反，肝细胞特异性KAT1基因敲低小鼠表现出进行性体重增加、糖耐量异常及线粒体碎片化增加。
结论
综上，本研究证实：运动可使色氨酸代谢途径从生成3-HAA和AA转向KYNA的合成。该结果为靶向肝脏内源性KYNA合成以调控能量稳态提供了理论依据，提示这一策略或为代谢疾病治疗的潜在方向。
专家点评
肖新华 教授
北京协和医院
运动干预作为改善代谢健康的核心策略之一，其机制研究一直是代谢性疾病防治领域的热点。尽管已有大量证据支持运动对能量代谢的积极影响，但其在分子层面上的潜在机制，尤其是参与代谢重编程的具体调控路径，仍待深入解析。
该研究聚焦于肝脏这一代谢中枢器官，通过代谢组学和蛋白组学的整合分析并结合体内外实验功能验证，发现运动使色氨酸代谢途径由3-HAA和AA转向KYNA生成；关键酶KAT1在运动后上调，促进KYNA积聚；机制上，KYNA可增强MFN1依赖的线粒体融合，增强线粒体功能，从而缓解高脂饮食诱发的代谢紊乱。
该研究结果揭示了运动通过影响肝脏KYNA合成及线粒体功能来调控能量代谢的新机制，为代谢性疾病潜在防治策略的开发奠定了一定理论基础。然而，需注意该研究目前仍局限于动物及细胞模型，其结论在人类中的适用性尚需进一步验证。
饮食诱导的肥胖与胰岛素抵抗由PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）增加所致，并可通过抑制PTEN来逆转
Diet induced obesity and insulin resistance is due to PTEN increase and is reversed by inhibiting PTEN
背景与目的
PI3K/AKT/mTOR信号通路是胰岛素和葡萄糖稳态的关键调节因子。课题组前期研究发现，该通路的负调控因子——PTEN脂质磷酸酶，受PI3K-mTOR介导的帽依赖翻译调控，形成反馈环路。使用抑制剂抑制PI3K会降低PTEN蛋白水平，导致PI3K信号反弹；而使用配体进行生理性刺激则会随时间推移增加PTEN水平，从而恢复通路稳态。
胰岛素抵抗的定义是PI3K/AKT网络对胰岛素的敏感性降低，常与肥胖、2型糖尿病（T2D）、高胰岛素血症、高血糖相关。但胰岛素抵抗的分子机制及早期信号事件尚未完全明确。本研究假设：在饮食诱导肥胖（DIO）模型中，胰岛素抵抗是由高胰岛素血症依赖性的PTEN蛋白所引起的，该蛋白会阻止PI3K信号的进一步激活。
材料与方法
将3T3L1（脂肪细胞）、C2C12（肌细胞）和HEPG2（肝细胞）用胰岛素刺激7天，检测PTEN、PI3K通路活性、胰岛素反应和葡萄糖摄取情况。C57B6/J小鼠分别饲喂对照饮食或西方饮食（高碳水化合物/高脂肪）12周。每周评估体重、胰岛素、血糖和葡萄糖耐量，收集附睾白色脂肪组织（eWAT）、肝脏和肌肉样本，检测PTEN表达和PI3K通路活性；对肝脏和eWAT进行H&E和油红O染色，分析肝脏脂肪变性（MASH，即代谢相关脂肪性肝炎）及脂肪细胞肥大情况。在饮食干预开始时或给予饮食干预2周后，分别使用VO-Ohpic（PTEN抑制剂）或RMC-5552（mTORC1抑制剂）进行处理。评估体重、胰岛素和血糖，并分析PTEN表达和PI3K活性变化。
结果
本研究显示，胰岛素在胰岛素靶组织中激活PI3K/AKT/mTOR信号，诱导PTEN翻译（PTEN是PI3K信号的负调控因子）。经7天胰岛素刺激后，脂肪、肌肉和肝脏细胞中的PTEN蛋白水平分别升高3.5倍、3.7倍和2.0倍；且这些经胰岛素处理细胞的胰岛素反应（pAKT水平）与葡萄糖摄取能力，均低于未处理细胞。
在饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗动物模型中，发现高胰岛素血症在1周内就开始出现，此时脂肪、肌肉和肝脏中的PTEN水平也已分别升高18倍、2.7倍和1.5倍。在高胰岛素血症和PTEN表达增加之后，小鼠在第2周出现高血糖，同时伴随严重糖耐量异常、体重增加及肝脏脂肪变性。在持续12周的高胰岛素血症刺激下，PTEN水平持续上调3倍，而AKT活性仅呈一过性升高后即回落至基础水平，组织最终呈现出PTEN高表达、AKT低活性的状态。
机制层面，胰岛素介导的PTEN升高依赖mTORC1调控的翻译过程：使用PTEN抑制剂VO-Ohpic抑制PTEN活性，或使用mTORC1抑制剂RMC-5552抑制PTEN蛋白翻译，均能预防并逆转PTEN介导的胰岛素抵抗与肥胖，同时增强PI3K/AKT信号。
结论
上述研究结果提示，PTEN诱导是代谢失调发生所必需的，并且足以维持这种失调状态。胰岛素水平升高导致PTEN增加，通过反馈作用抑制下游PI3K信号通路，最终引发高血糖。因此，PTEN诱导是胰岛素抵抗表型形成的必要环节，并有望成为其治疗的潜在靶点。
专家点评
肖新华 教授
北京协和医院
胰岛素抵抗是T2D和肥胖等代谢性疾病的核心病理生理环节，其分子机制至今仍未完全阐明。该研究聚焦于PI3K/AKT/mTOR信号通路的负反馈调控机制，提出并验证了“高胰岛素血症通过诱导PTEN蛋白表达导致胰岛素抵抗”的假说。
作者通过细胞与DIO小鼠模型系统描绘了病程演进过程：PTEN升高先于高血糖和糖耐量异常出现；随后，AKT活性呈短暂激活后下降至基线的动态变化，组织最终稳定于“PTEN高表达、AKT低活性”的状态。这提示PTEN并非单纯的伴随性变化，而是胰岛素抵抗表型形成的必需因子，并可能作为胰岛素抵抗的早期生物标志物和干预靶点。机制上，该研究明确了高胰岛素诱导PTEN表达依赖于mTORC1介导的翻译调控，药理性抑制PTEN活性或其翻译均能有效逆转胰岛素抵抗表型。这为阐释胰岛素抵抗的起始机制提供了证据，也为其治疗的药物开发提供了潜在的双重策略。
从临床视角看，该研究提示在糖尿病前期或早期糖尿病中，PTEN抑制可能成为一种打破“高胰岛素–胰岛素抵抗”恶性循环的新思路。然而，PTEN作为重要的肿瘤抑制因子，其长期抑制的安全性仍需谨慎评估。未来研究需进一步明确组织特异性PTEN调控的效应差异，并探索更具选择性的PTEN调控方式，如何在代谢与肿瘤风险之间取得平衡，仍需未来研究予以深入探讨。
来源：国际糖尿病