摘要：抗合成酶综合征（Anti-synthetase syndrome, ASS）是一种自身免疫性疾病，其特征是体内产生针对氨基酰tRNA合成酶（ARS）的自身抗体，这些合成酶在蛋白质合成过程中起着关键作用。临床表现包括肌炎、间质性肺病（ILD）、对称性多关节炎、雷

抗合成酶综合征（Anti-synthetase syndrome, ASS）是一种自身免疫性疾病，其特征是体内产生针对氨基酰tRNA合成酶（ARS）的自身抗体，这些合成酶在蛋白质合成过程中起着关键作用。临床表现包括肌炎、间质性肺病（ILD）、对称性多关节炎、雷诺现象、技工手等。

氨基酸tRNA合成酶（aaRSs）家族由高度保守的细胞质和线粒体酶组成，每种氨基酸都有一个对应的酶，这些酶对于RNA翻译机制和蛋白质合成至关重要。aaRSs还参与免疫反应的发展、转录的调节以及特定基因的翻译沉默。

aaRSs主要包括组氨酸（HisRS）、苏氨酸（ThrRS）、丙氨酸（AlaRS）、甘氨酸（GlyRS）、异亮氨酸（IleRS）、天冬氨酸（AsnRS）、苯丙氨酸（PheRS）、酪氨酸（TyrRS）、赖氨酸（LysRS）、谷氨酰胺（GlnRS）、色氨酸（TrpRS）和丝氨酸（SerRS）tRNA合成酶。

前八个自身抗原对应的自身抗体已与抗合成酶综合征（ASSD）相关联，而其余的则与其他疾病相关联。

氨基酸tRNA合成酶（aaRS）是蛋白质合成过程中起关键作用的酶。

主要功能和作用：

蛋白质合成的关键酶：aaRS负责将氨基酸与对应的tRNA分子共价连接，这是蛋白质翻译过程中的第一步。每个aaRS都能识别一个特定的氨基酸和与此氨基酸对应的tRNA，为蛋白质合成提供物质基础。

遗传信息的准确传递：aaRS的催化特异性对遗传信息的准确传递至关重要。它们通过高度准确的识别机制，确保mRNA的遗传信息能够准确无误地反映在蛋白质上。

非经典功能：除了经典的蛋白质合成功能外，aaRS还参与许多其他生物学过程，包括细胞信号转导、免疫、发育以及疾病等复杂的生理过程。

aaRS的非经典功能主要包括：(1)作为氨基酸感受器传递营养、压力信号，参与生理调控，涉及mTOR信号通路、免疫基因表达和细胞凋亡等；

(2)通过新添加的结构域参与血管生成、炎症反应和神经发育等；

(3)参与免疫失调疾病、癌症和神经系统疾病，如抗合成酶综合征(antisynthetase syndrome，ASyS)患者体内出现抗aaRS的自身抗体从而引起自身免疫病。

氨基酸tRNA合成酶（aaRS）自身抗体产生的机制：

aRS的多功能性：aaRS不仅参与蛋白质合成，还参与免疫反应的发展、转录的调节和翻译的基因特异性沉默，这些额外的功能可能使aaRS成为自身免疫反应的靶点。

环境和遗传因素：ASSD的发生可能与遗传、环境和其他自身免疫性疾病等因素有关。这些因素可能导致免疫系统错误地将aaRS识别为外来抗原，从而产生自身抗体。

自身抗原通常被分泌或位于细胞外、膜上或凋亡小体中，并包含特定的结构或序列，如卷曲螺旋结构、颗粒酶B切割位点或ELR（Glu-Leu-Arg）基序。

异亮氨酸tRNA合成酶（IleRS）、组氨酸tRNA合成酶（HisRS）和丙氨酸tRNA合成酶（AlaRS）都会经历颗粒酶B的切割并释放包含自身抗体识别的表位的片段。在甘氨酸tRNA合成酶（GlyRS）、丙氨酸tRNA合成酶（AlaRS）和异亮氨酸tRNA合成酶（IleRS）中均可以检测到颗粒酶B切割位点，这些片段分别是抗EJ、抗PL-12和抗OJ的自身抗原。

分子模拟：某些病毒或细菌的蛋白质可能与aaRS具有相似的分子结构，感染后免疫系统可能错误地攻击aaRS，产生自身抗体。

细胞死亡和自身抗原暴露：组织损伤和细胞死亡可能导致aaRS从细胞内释放到细胞外环境（necrosis），被免疫系统识别为外来抗原，从而产生自身抗体。目前已报道组氨酸tRNA合成酶（HisRS）、苏氨酸tRNA合成酶（ThrRS）、甘氨酸tRNA合成酶（GlyRS）、酪氨酸tRNA合成酶（TyrRS）和天冬氨酸tRNA合成酶（AsnRS）在组织损伤、血管生成和癌症期间从细胞中分泌出来。

免疫耐受破坏：在某些情况下，免疫耐受可能被破坏，导致免疫系统对自身成分产生反应，包括aaRS。

aaRS的胞外功能：一些aaRS可以被分泌到细胞外，作为细胞因子进一步调节细胞和整体的功能，并可能参与自身免疫反应的激活。

感染：一些氨基酸tRNA合成酶（aaRSs）在感染期间被分泌或直接作用于单核细胞，如色氨酸tRNA合成酶（TrpRS）、甘氨酸tRNA合成酶（GlyRS）、酪氨酸tRNA合成酶（TyrRS）和赖氨酸tRNA合成酶（LysRS），这可能是感染和抗合成酶综合征（ASSD）之间的联系。

免疫活性：

氨基酸tRNA合成酶（aaRS）自身抗体的致病机制：

免疫反应激活：细胞外释放的aaRS作为警报素（alarmin），能够通过CD14-MD2-TLR4轴诱导促炎细胞因子的产生，如IL-6和TNF-α，在自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用。

自身抗体的作用：抗合成酶抗体被认为在ASS中起关键作用。这些抗体会攻击人体细胞内的tRNA合成酶，干扰蛋白质的合成过程，从而导致细胞损伤和炎症反应。

免疫细胞的募集和激活：抗合成酶抗体靶向攻击tRNA合成酶，从而促使抗原呈递细胞和炎症细胞募集到肌肉或肺脏。

环境因素和感染：研究强调了环境因素和感染可能是触发ASS的因素。组氨酸-tRNA合成酶（HisRS）表达的组织修饰可能负责先天和适应性免疫细胞的募集和激活。

化学引诱和细胞因子样功能：HisRS不仅通过抗原特性起作用，而且还通过化学引诱、先天途径激活和细胞因子样功能等多种特性起作用。

免疫系统激活：氨酰 tRNA 合成酶作为抗原参与免疫系统激活，但也起到趋化和细胞因子相似的作用，启动先天和适应性途径。

NETs的形成：NK 细胞的 INF-y 产生受损以及中性粒细胞形成 NETs 有助于ASS的发病机制。

病毒反应和干扰素介导的信号通路：Endotype 2（DM-like cluster）的富集信号通路为病毒反应和干扰素介导的信号通路，关键基因为ISG15、IFI6、LGALS3BP、LY6E、OASL、USP18、IFITM3和IFI27。

组织特异性分泌：ASSD发病机制涉及aaRS的组织特异性分泌，并且细胞外tRNA或tRNA片段及其参与Toll样受体信号传导的能力可能是重要的疾病因素。

B细胞受体信号通路和B细胞活化正向调节：Endotype 3（arthritis cluster）的异常信号通路主要为B细胞受体信号通路和B细胞活化正向调节，关键基因为FAM129C、PAX5、LARGE2、IGHD、VPREB3和IGHD1-1。

抗合成酶抗体（ASAb）包括但不限于以下几种：

抗-Jo-1：组氨酸tRNA合成酶。

抗-PL-7：针对苏氨酸tRNA合成酶

抗-PL-12：针对丙氨酸tRNA合成酶

抗-OJ：针对异亮氨酸tRNA合成酶

抗-EJ：针对甘氨酸tRNA合成酶

抗-KS：针对天冬氨酸tRNA合成酶

抗-Ha：针对酪氨酸tRNA合成酶

抗-Zo：针对苯丙氨酸tRNA合成酶

抗-Jo-1是最常见的抗合成酶抗体，大约占PM/DM患者的20-30%。与肌炎、关节炎、技工手关系密切

抗-PL-7、抗-PL-12、抗-KS和抗-OJ抗体与间质性肺病的发生更有关。

雷诺现象更常见于抗-PL-7、抗-PL-12患者。

Jo-1，EJ抗体患者肿瘤发生概率更低

抗合成酶自身抗体与间质性肺疾病关系

间质性肺病（ILD）常常是非Jo-1自身抗体的主要临床表现，尤其是在具有抗PL-7、PL-12和EJ自身抗体的患者中，ILD是最初的表现。

在抗EJ（异亮氨酰tRNA合成酶）患者中报告了弥漫性肺泡损伤（DAD）。

在具有抗PL-7或抗EJ抗体的个体中观察到了快速进展的间质性肺病（ILD）。

抗PL-12和抗PL-7自身抗体与抗Jo-1患者相比，与更普遍和更严重的间质性肺病（ILD）相关联，而肌炎表现很轻或者缺失。

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

来源：小虫虫论健康