摘要：ESC 2025大会降脂领域成果备受瞩目，我国首款自主研发的PCSK9抑制剂—托莱西单抗研究结果的表现优异。本刊特邀首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授对话北京大学第一医院霍勇教授，深度解读该药的临床价值与创新意义，以期为心血管领域医者提供宝贵的实践参考，助
ESC 2025大会降脂领域成果备受瞩目，我国首款自主研发的PCSK9抑制剂—托莱西单抗研究结果的表现优异。本刊特邀首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授对话北京大学第一医院霍勇教授，深度解读该药的临床价值与创新意义，以期为心血管领域医者提供宝贵的实践参考，助力推动我国降脂治疗迈向更精准、高效的新阶段。
一、托莱西单抗强效双降LDL-C与Lp(a)，不同基线Lp(a)人群均获益
ESC 2025大会降脂领域成果丰硕，托莱西单抗3项Ⅲ期试验汇总分析尤为亮眼，其不仅强效降低低密度脂蛋白（LDL-C），更在脂蛋白a[Lp(a)]降低上展现优势，尤其基线高Lp(a)人群获益显著。
国际循环：本次ESC大会上公布了托莱西单抗在不同基线Lp(a)水平患者上的疗效，请问开展这项研究的初衷和目的是什么？其最终得出的研究结果是什么？
周玉杰教授：今年的ESC大会上，公布了我们团队完成的针对CREDIT系列试验的汇总分析结果，对于国产原研PCSK9抑制剂托莱西单抗的临床应用具有重要意义。之前公布的CREDIT系列试验已证实，托莱西单抗与他汀类药物联合使用时，可使LDL-C降低近70%，Lp(a)降低近50%。为评估托莱西单抗在不同基线Lp(a)水平的高胆固醇血症患者中降低Lp(a)的疗效，特开展此项汇总分析。
研究结果显示：①治疗第12周，托莱西单抗组Lp(a)水平显著降低；②托莱西单抗组中Lp(a)水平降低超过50%的患者比例显著高于安慰剂组；③托莱西单抗在基线 Lp(a) 30~50mg/dl人群中的降幅最显著（图1）[1]。
也就是说，每4周一次450毫克托莱西单抗可为高胆固醇血症患者（尤其是基线Lp(a)水平较高者）提供更显著的Lp(a)降低效果，为该人群改善Lp(a)水平及预防心血管风险提供了新的治疗选择。
图1. 12周时托莱西单抗组相较于安慰剂组，Lp(a)水平相对于基线显著降低
国际循环：托莱西单抗在中国血脂异常患者中的降脂疗效得到系列研究验证，既往研究关于该药的临床数据如何？
霍勇教授：托莱西单抗作为我国首个自主研发的PCSK9抑制剂类药物，多项Ⅲ期临床研究展现出显著的临床获益。其中，CREDIT-1研究中国非家族性高胆固醇血症（非FH）患者。结果显示，与基线时相比，接受托莱西单抗（450 mg Q4W）治疗的患者LDL-C水平降低65.0%，高达91.7%的患者实现了LDL-C
在纳入杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的CREDIT-2研究中和包括非FH和HeFH的CREDIT-4研究中，托莱西单抗同样可显著降低LDL-C和Lp(a)水平[3,4]。
此外，托莱西单抗LDL-C和Lp(a)水平“双降”效果在2型糖尿病合并高胆固醇血症患者中也得到了一致性的验证。在Cardiovascular Diabetology发表的一项汇总分析中，托莱西单抗12周时可以糖尿病患者的LDL-C降幅达68.6%，而Lp(a)降幅可达36.7%[5]。
可以看到，托莱西单抗在不同高胆固醇血症患者中均可以显著降低LDL-C和Lp(a)水平。
二、托莱西单抗临床证据助力中国血脂管理理念从逐级降脂到“早期强化”的升级
目前正在进行中的EMPACT研究，基于早期强化降脂理论，探索了非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者PCI后24小时内早期应用国产PCSK9抑制剂的长期心血管获益。
国际循环：降脂领域，从逐级降脂到"早期强化"的理论越来越被广泛接受，请您基于胆固醇暴露理论的降脂策略升级谈一谈该理论的临床获益。
霍勇教授：胆固醇暴露理论认为，越早达到并维持合适的胆固醇水平，急性冠脉综合征（ACS）患者的理论获益越大。根据这一理论，阜外医院吴永健教授牵头的EMPACT研究比较了早期强化干预与传统阶梯治疗在两年不良心血管事件终点方面的差异。目前已公布初期研究结果：在强化降脂治疗组（托莱西单抗的组别）中，呈现出显著的降脂疗效。LDL-C、总胆固醇（TC）以及载脂蛋白B水平显著降低；尤其是Lp(a)降幅达40%以上（图2），与常规降脂组（降幅为2.1%）相比，差异显著，且该降幅超越了PCSK9抑制剂的平均降幅[6]。研究可能为PCI术后NSTE-ACS患者提供长期心血管保护的新策略。目前研究预计于2027年12月完成，其结果将为临床实践提供重要循证依据。
图2. 前期结果示托莱西单抗显著的降脂疗效
三、PCSK9抑制剂降脂效果显著，托莱西单抗差异化优势凸显临床价值
近年来，PCSK9抑制剂的研发进展始终是心血管与降脂领域的关注焦点，其核心降脂机制同样备受关注。相比同类药物，托莱西单抗差异化特点使其临床优势明显。
国际循环：随着PCSK9抑制剂的研发持续推进，其在降脂治疗中的重要性日益凸显，请问该类药物发展历程是怎样的？
周玉杰教授：本世纪初，PCSK9被明确为关键降脂靶点。此前，纯合子型家族性高胆固醇血症等难治患者，即便用尽降脂药效果仍有限，极易引发全身动脉粥样硬化。PCSK9抑制剂的出现打破这一困局，随着研发推进，PCSK9抑制剂不仅临床疗效更加显著，且给药间隔（半衰期）不断延长，例如，托莱西单抗不同剂型已实现每4周或6周注射1次，且兼顾疗效和安全性。同时，其他PCSK9抑制剂如小干扰RNA等新型药物也在研发中，共同目标是进一步提升降脂效能、优化给药体验，同时丰富临床治疗选择。
在临床应用方面，他汀通过抑制胆固醇合成上调肝细胞表面的LDL受体（LDLR）数量，而PCSK9抑制剂延长LDLR“寿命”，两者联用显著优于单药，可从“数量”和“质量”双维度改善降脂效果，为患者带来更大获益。
国际循环：相比同类药物，托莱西单抗具有哪些特点？
霍勇教授：托莱西单抗是一种全人源抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9单克隆抗体，其作用机制与同类PCSK9抑制剂一致，但具有独特优势[7,8]：①更长半衰期：半衰期达26.1天，支持每2周（Q2W）、4周（Q4W）或6周（Q6W）一次的灵活给药方案，提高患者依从性；②更低清除率：清除率低，代谢缓慢，维持稳定血药浓度，确保持久降脂效果。③采用酵母表面展示技术：确保抗体高亲和力、全人源化，减少免疫原性；④IgG2亚型结构：减少炎症反应，提高安全性。
目前针对PCSK9这一靶点的药物，除单克隆抗体外，还包括反义寡核苷酸、小干扰RNA及其他口服制剂等多种类型，均以该靶点为作用核心。从现有循证证据来看，单克隆抗体类药物中的托莱西单抗，具有较好的安全性与更长半衰期，且其对Lp(a)的降幅更显著。此次ESC年会公布相关研究结果，也为我国民族工业的创新产品提供了向全球展示的良好契机。
专家简介
霍勇 教授
北京大学第一医院
北京大学第一医院教授，心内科首席专家，世界华人心血管医师协会会长，亚洲心脏学会主席，世界华人医师协会副会长，中国胸痛中心认证工作委员会主任委员，中国医师协会胸痛专业委员会主任委员，中国医院协会心脏康复专委会主任委员，中国医师协会专科医师规范化培训心血管病学专科专家委员会主任委员，中国医师协会心血管医师分会副会长，中国医药创新促进会心血管药物专委会主任委员，中国心血管健康联盟副主席，苏州工业园区心血管健康研究院院长，国家卫健委心血管介入管理专家组组长，国家冠心病介入治疗质控中心主任，第十二届、十三届、十四届中国人民政治协商会议全国委员会委员。临床和研究：积极推动中国心血管病介入诊疗技术的普及、规范和发展，取得了业界公认的成就和声誉，主持全国心血管疾病质量控制和专科医师培训和认证体系建设。主持建立中国胸痛中心认证体系，促进全国急性心肌梗死救治网络体系建设。同时，霍勇教授专注H型高血压和脑卒中防治，确认中国脑卒中高发的原因，并且创新提出高血压患者补充叶酸预防脑卒中这一简便有效的脑卒中预防策略，在相关领域研究中处于国际引领地位。成果和奖励： 先后主持了国家“十一五”“十二五”“十三五”等多项国家级课题，28项国内外创新药物临床研究，在JAMA等顶级国际学术期刊发表SCI文章385篇，发表中文文章581篇；主编学术专著86部，牵头制定39项国家疾病诊疗标准和专业指南共识；2项国际指南，先后获得11项发明专利和全国创新争先奖状（2020），国家科学技术进步奖二等奖（2019年），国家科技进步二等奖（2016年），华夏医学科技奖一等奖（2016年），获华夏医学科技奖一等奖（2012）；教育部高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖一等奖（2016年），第十三届吴阶平—保罗•杨森医学药学奖（2012年），吴阶平创新奖（2012），中国人民解放军总后勤部一等奖（2012年），获国家科学技术进步奖二等奖（2013年）等多个奖项，2020年享受国务院政府特殊津贴，获2021年度“何梁何利基金科学与技术进步奖，2023年获首届北京市先进科技工作者。
周玉杰 教授
首都医科大学附属北京安贞医院
主任医师、教授、博士生导师、北京学者
首都医科大学北京安贞医院常务副院长
北京市心肺血管疾病研究所常务副所长
国家临床重点专科学术负责人
卫生优秀科技人才及领军人才
新世纪国家级百千万人才
有突出贡献中青年专家
美国C3（复杂心血管介入治疗）终身成就奖
FACC, FHRS, FSCAI, FESC资深会员
中国医师协会介入心脏病协会主任委员
中国老年保健医学研究会慢病防治管理委员会会长
中国老年学和老年医学学会老年病学分会候任会长
中国医师协会心血管内科医师分会副会长
中华医学会心血管病学分会常务委员等
参考文献
[1] L Qi, H Shen,B Chen, et al.The efficacy of tafolecimab in lipoprotein(a) reductions in hypercholesterolaemic patients: a pooled analysis of three phase 3 trials. Esc2025
[2] Huo Y, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Sep 28;41:100907.
[3] Chai M, et al. BMC Med. 2023 Feb 28;21(1):77.
[4] Qi L, et al. JACC Asia. 2023 Jul 11;3(4):636-645.
[5] Litong Qi, Hua Shen, Meng Chai, et al. Tafolecimab in chinese patients with diabetes mellitus: a pooled analysis of efficacy and safety data from phase 3 randomized, placebo-controlled trials. JACC. 2025 Apr, 85 (12_Supplement) 459.
[6] Hui-Hui Liu , Sha Li, Jian-Jun Li.yd, a Third Monoclonal Antibody for PCSK9 as the Novel Lipid-Lowering Drug Around the World: A Narrative Review.2025 May;85(5):627-642.[7] Liu,et al. Drugs. 2025;85:627-642. [8] Li. JACC Asia. 2021;3(4):646-648.
来源：国际循环一点号
