摘要：乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其生物学行为具有显著异质性，部分患者可经历“局部侵犯-区域淋巴结转移-远处转移”的恶化进展过程，严重影响预后。乳腺癌的恶化进展是肿瘤细胞增殖失控、侵袭能力增强、免疫逃逸及微环境重塑等多因素共同作用的结果，临床中需通过多维

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其生物学行为具有显著异质性，部分患者可经历“局部侵犯-区域淋巴结转移-远处转移”的恶化进展过程，严重影响预后。乳腺癌的恶化进展是肿瘤细胞增殖失控、侵袭能力增强、免疫逃逸及微环境重塑等多因素共同作用的结果，临床中需通过多维度指标动态监测病情变化，为治疗决策调整与预后评估提供依据。本文系统梳理乳腺癌恶化进展相关的血清肿瘤标志物、影像学指标、分子生物学指标及临床病理特征，深入剖析各指标的临床意义与作用机制，为乳腺癌精准诊疗体系的完善提供参考。

一、血清肿瘤标志物：乳腺癌恶化进展的便捷监测指标

血清肿瘤标志物是由乳腺癌细胞异常合成或机体对肿瘤反应产生的生物活性物质，具有检测无创、可重复、成本较低的优势，是临床随访监测病情进展的常用工具。但单一标志物特异性有限，临床多采用联合检测以提升评估准确性。

（一）糖类抗原15-3（CA15-3）：乳腺癌进展的核心监测指标

CA15-3是一种糖蛋白抗原，主要表达于乳腺上皮细胞表面，在乳腺癌细胞中因细胞异常增殖与分化，其分泌量显著升高，尤其在晚期或转移性乳腺癌中阳性率更高。

- 临床价值：CA15-3对乳腺癌的特异性约80%-85%，敏感性随分期升高而增加：Ⅰ期乳腺癌患者CA15-3阳性率仅5%-10%，Ⅱ期约15%-20%，Ⅲ期升至30%-40%，Ⅳ期（转移性）可达60%-80%。其水平变化与肿瘤负荷、治疗效果及恶化进展直接相关：治疗后CA15-3降至正常范围，提示治疗有效；若短期内持续升高（超过正常上限2倍以上），或从阴性转为阳性，常提示肿瘤复发或进展，且升高时间通常比影像学发现病灶早1-3个月，可作为病情恶化的“预警信号”。例如，转移性乳腺癌患者若CA15-3持续升高，其无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）显著短于指标稳定者。

- 机制：乳腺癌恶化过程中，肿瘤细胞增殖活性增强，细胞膜表面CA15-3合成与释放增加；同时，肿瘤侵犯周围组织或发生远处转移时，肿瘤负荷扩大，进一步推高血清CA15-3水平。

- 局限性：部分早期乳腺癌患者CA15-3水平正常，且在良性乳腺疾病（如乳腺增生）、肺癌、卵巢癌中也可能轻度升高，需结合其他指标综合判断。

（二）癌胚抗原（CEA）：乳腺癌转移与进展的辅助指标

CEA是一种广谱肿瘤标志物，虽在结直肠癌中应用最广泛，但在乳腺癌中也具有重要辅助价值，尤其适用于监测远处转移。

- 临床价值：CEA在乳腺癌中的阳性率约20%-30%，单独使用时对早期乳腺癌诊断意义有限，但与CA15-3联合检测可显著提升进展评估准确性（联合阳性率在转移性乳腺癌中可达75%-85%）。若乳腺癌患者出现CEA异常升高，常提示肿瘤可能发生远处转移（如肝转移、肺转移），尤其是CA15-3正常但CEA升高的患者，需进一步通过影像学检查排查微小转移灶。治疗后CEA持续升高或居高不下，提示肿瘤进展风险高，预后较差。

- 机制：乳腺癌细胞发生上皮-间质转化（EMT）时，CEA合成相关基因表达上调，导致血清CEA水平升高；而EMT是肿瘤细胞获得侵袭与转移能力的关键环节，因此CEA升高常伴随乳腺癌恶化进展。

- 局限性：CEA在吸烟人群、胃肠道良性疾病（如胃炎、结肠炎）中也可能轻度升高，需排除干扰因素。

（三）其他辅助标志物：糖类抗原125（CA125）与组织多肽抗原（TPA）

- CA125：主要用于卵巢癌监测，在乳腺癌中阳性率约10%-15%，但在伴有胸腔积液、腹腔积液的晚期乳腺癌患者中阳性率显著升高（可达40%-50%），可作为判断浆膜腔转移的辅助指标。

- TPA：是一种反映细胞增殖活性的标志物，在乳腺癌中的阳性率约40%-50%，其水平与肿瘤增殖速度正相关，若治疗后TPA持续升高，提示肿瘤细胞增殖活跃，进展风险增加，可作为CA15-3、CEA的补充指标。

二、影像学指标：乳腺癌恶化进展的直观评估依据

影像学检查可直接显示乳腺原发灶、区域淋巴结及远处转移灶的形态与功能变化，是判断乳腺癌是否恶化进展的“金标准”。常用检查手段包括乳腺超声、乳腺X线摄影（钼靶）、乳腺磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层显像-计算机断层扫描（PET-CT）及骨扫描，不同检查在不同阶段的评估价值存在差异。

（一）乳腺局部病灶评估指标：超声、钼靶与MRI

乳腺超声、钼靶与MRI是评估乳腺原发灶恶化进展的核心工具，可通过动态对比病灶特征变化，判断肿瘤是否局部侵犯或复发。

1. 乳腺超声指标

- 病灶大小与形态：早期乳腺癌多表现为“边界清晰、形态规则的低回声结节”，随着病情进展，肿瘤可逐渐增大，形态变为不规则，边界模糊，出现“毛刺征”（肿瘤细胞向周围组织浸润的表现）；若肿瘤侵犯乳腺导管，可出现“导管扩张征”；侵犯皮肤时，可显示皮肤增厚、皮下水肿或“橘皮样改变”。根据RECIST 1.1标准，治疗后肿瘤最大径较基线增加≥20%（且绝对值增加≥5mm），即可判定为局部进展。

- 内部回声与血流：早期乳腺癌内部回声多均匀，血流信号不丰富；恶化进展时，肿瘤内部可出现坏死（表现为无回声区），血流信号显著增多（阻力指数RI＞0.7），提示肿瘤血供丰富，增殖活跃。

2. 乳腺钼靶指标

- 病灶密度与钙化：钼靶对钙化灶的检出敏感性高，早期乳腺癌常伴随“细小泥沙样钙化”（直径＜0.5mm）；若钙化灶数量增多、范围扩大，或出现“肿块伴钙化”，提示肿瘤可能进展。此外，进展期乳腺癌在钼靶上可表现为“高密度肿块”，边界不清，伴随“皮肤凹陷征”（肿瘤牵拉皮肤所致）或“乳头内陷”。

- 腺体结构紊乱：肿瘤侵犯周围腺体组织时，钼靶可显示局部腺体结构紊乱，与正常组织界限不清，提示局部侵犯范围扩大。

3. 乳腺MRI指标

- 动态增强特征：MRI动态增强扫描可反映肿瘤血供情况，早期乳腺癌多表现为“快速强化、快速廓清”（强化峰值出现在注射造影剂后1-2分钟，随后信号下降）；若治疗后病灶强化程度无降低或反而升高，提示治疗无效，肿瘤持续进展；若治疗后出现新的强化病灶，提示局部复发。

- 弥散加权成像（DWI）：DWI可评估肿瘤细胞的水分子扩散运动，进展期乳腺癌因细胞密度高、水分子扩散受限，表现为“高信号”（ADC值降低，通常＜1.0×10⁻³mm²/s）；若治疗后ADC值持续降低，提示肿瘤细胞活性未受抑制，进展风险高。

（二）区域淋巴结与远处转移评估指标：CT、PET-CT与骨扫描

乳腺癌易发生腋窝、锁骨上淋巴结转移，晚期可出现肺、肝、骨、脑等远处转移，CT、PET-CT与骨扫描是评估这些部位进展的关键工具。

1. 区域淋巴结评估（超声与CT）

- 正常腋窝淋巴结短径通常＜10mm，形态呈“椭圆形”，皮质薄且均匀；若淋巴结短径＞10mm、形态变为“圆形”、皮质增厚（＞3mm）或出现坏死（中心低密度区），提示淋巴结转移。治疗后若原有转移淋巴结增大、增多，或出现新的肿大淋巴结，提示区域进展；若淋巴结侵犯周围脂肪组织或血管，提示病情已进入局部晚期（N2-N3期）。

2. 远处转移评估

- 胸部CT：用于评估肺转移与胸膜转移，肺转移灶多表现为“双肺多发圆形结节”，边界清晰，增强扫描无强化；胸膜转移可表现为“胸腔积液”或“胸膜结节”。

- 腹部CT：用于评估肝转移与肾上腺转移，肝转移灶多为“低密度灶”，增强扫描呈“环形强化”；肾上腺转移灶多为“类圆形低密度灶”，边界清晰。

- PET-CT：通过检测肿瘤细胞的葡萄糖代谢活性（SUVmax值），可同时评估全身转移情况，其对远处转移的诊断敏感性（约90%-95%）与特异性（约85%-90%）均显著高于常规CT。例如，SUVmax＞2.5的病灶多提示恶性，若PET-CT显示全身多发高代谢灶，结合临床可确诊广泛转移，提示病情已进入晚期（M1期）。

- 骨扫描：用于评估骨转移，乳腺癌骨转移多为“溶骨性转移”，骨扫描表现为“多发放射性浓聚灶”（热点）；若出现“放射性缺损区”（冷点），提示溶骨性破坏严重。骨扫描对骨转移的检出敏感性高（约95%），但特异性较低（约70%），需结合MRI或CT进一步确诊。

三、分子生物学指标：乳腺癌恶化进展的机制性标志物

分子生物学指标从基因、蛋白或细胞层面揭示乳腺癌的生物学行为，不仅可预测肿瘤是否会恶化进展，还能明确进展的分子机制，为靶向治疗提供靶点，是精准诊疗的核心。目前，乳腺癌相关的分子生物学指标主要包括驱动基因突变、激素受体与HER-2状态、循环肿瘤细胞（CTCs）/循环肿瘤DNA（ctDNA）及肿瘤微环境相关分子。

（一）激素受体（ER/PR）与HER-2状态：分型指导与进展预测的核心

激素受体（雌激素受体ER、孕激素受体PR）与人类表皮生长因子受体2（HER-2）是乳腺癌分子分型的核心指标，其状态直接影响肿瘤的增殖、侵袭能力及治疗反应，与恶化进展密切相关。

1. 激素受体（ER/PR）

- 临床价值：ER/PR阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%-75%，此类肿瘤生长依赖雌激素/孕激素信号。若ER/PR表达水平降低（如从强阳性转为弱阳性）或丢失，提示肿瘤可能出现“内分泌耐药”，病情易进展；而持续阳性的患者，接受内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）后，进展风险显著降低。此外，ER/PR阴性乳腺癌的恶性程度更高，更易发生早期转移，5年复发率（约30%-40%）显著高于阳性患者（约10%-15%）。

- 机制：ER/PR通过结合靶基因启动子调控细胞增殖相关基因（如MYC、CCND1）的表达，维持肿瘤生长；若ER/PR突变或表达下调，肿瘤可摆脱激素依赖，通过其他通路（如PI3K/AKT通路）实现增殖，导致恶化进展。

2. HER-2状态

- 临床价值：HER-2阳性乳腺癌约占15%-20%，HER-2基因扩增或蛋白过表达可激活下游PI3K/AKT、RAS/MAPK信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭与转移，此类患者若未接受抗HER-2治疗，病情进展速度显著快于HER-2阴性患者（中位PFS约6-8个月 vs 12-14个月）。治疗后若HER-2表达持续阳性或出现HER-2基因突变（如S310F、L755S），提示抗HER-2治疗耐药，肿瘤可能持续进展。

- 机制：HER-2是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其扩增或过表达导致受体持续激活，无需配体即可启动下游信号，促进肿瘤细胞无限增殖；耐药突变可导致HER-2结构改变，使抗HER-2药物（如曲妥珠单抗）无法结合，进而引发进展。

（二）驱动基因突变：耐药与进展的关键调控因子

乳腺癌常见的驱动基因突变包括PI3KCA、TP53、BRCA1/2、AKT1等，这些基因突变可通过激活异常信号通路，导致肿瘤增殖失控、耐药性产生，加速恶化进展。

1. PI3KCA突变

- PI3KCA是乳腺癌中最常见的突变基因（突变率约20%-30%），突变后可激活PI3K/AKT通路，促进肿瘤细胞增殖与侵袭。临床研究显示，PI3KCA突变的乳腺癌患者，内分泌治疗或抗HER-2治疗的耐药风险更高，病情进展速度更快，中位OS较野生型患者缩短6-12个月；针对PI3KCA突变的靶向药物（如阿培利司）可显著延缓进展，延长PFS。

2. TP53突变

- TP53是抑癌基因，突变率约25%-30%，突变后其抑癌功能丧失，无法调控细胞周期与凋亡，导致肿瘤细胞恶性程度升高。TP53突变的乳腺癌患者，更易发生远处转移（尤其是脑转移），5年复发率约45%-55%，显著高于野生型患者（约15%-20%），是预后不良的独立危险因素。

3. BRCA1/2突变

- BRCA1/2是DNA损伤修复相关基因，突变率约5%-10%（散发性乳腺癌）或20%-30%（遗传性乳腺癌），突变后肿瘤细胞DNA修复能力下降，对化疗（如铂类药物）敏感，但也更易发生耐药性突变，导致病情进展。BRCA1/2突变的乳腺癌患者，晚期转移风险高，尤其是BRCA1突变者，多表现为三阴性乳腺癌（TNBC），进展速度更快。

（三）循环肿瘤细胞（CTCs）与循环肿瘤DNA（ctDNA）：动态监测的“液体活检”指标

CTCs是从肿瘤原发灶或转移灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞，ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，二者具有无创、可动态监测的优势，可实时反映肿瘤负荷与基因突变情况，是评估进展的新型指标。

- CTCs：乳腺癌患者外周血中CTCs数量与分期密切相关，Ⅰ-Ⅱ期患者CTCs阳性率约10%-15%，Ⅲ-Ⅳ期患者可达40%-50%。治疗后若CTCs数量持续升高（如≥5个/7.5mL血液）或从阴性转为阳性，提示肿瘤进展或复发，其预测价值优于传统肿瘤标志物。例如，转移性乳腺癌患者若CTCs阳性，其3年OS率（28%）显著低于CTCs阴性患者（62%）。

- ctDNA：ctDNA可检测到乳腺癌相关基因突变（如PI3KCA、TP53突变），其突变频率与肿瘤负荷正相关。治疗前ctDNA突变阳性的患者，进展风险更高；治疗后若ctDNA突变消失，提示治疗有效；若ctDNA突变再次出现（分子复发），常早于影像学或临床症状1-6个月，可作为早期预警信号。此外，通过ctDNA动态监测，还可发现治疗过程中出现的耐药突变（如HER-2 S310F），为调整治疗方案提供依据。

（四）肿瘤微环境相关分子：进展的辅助调控因子

肿瘤微环境中的免疫细胞、细胞因子及血管新生因子参与乳腺癌恶化进展，相关分子指标可辅助评估病情与预后。

- PD-L1表达：PD-L1是免疫检查点分子，在乳腺癌细胞或肿瘤浸润免疫细胞表面表达升高时，可抑制T细胞抗肿瘤活性，促进免疫逃逸。PD-L1阳性（TPS≥1%）的乳腺癌患者，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），更易发生远处转移，进展风险高；但此类患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应较好，可通过免疫治疗延缓进展。

- 血管内皮生长因子（VEGF）：VEGF可促进肿瘤血管新生，为肿瘤增殖提供营养，其血清水平与乳腺癌的肿瘤大小、侵犯范围及转移风险正相关。VEGF水平高的患者，肿瘤进展速度更快，易发生胸腔积液或腹水；抗VEGF治疗（如贝伐珠单抗）可降低其水平，延长PFS。

四、临床病理特征与实验室常规指标：恶化进展的辅助评估因素

除上述特异性指标外，乳腺癌患者的临床病理特征（如分期、分化程度）及实验室常规指标（如炎症指标、肝肾功能）也与病情进展密切相关，可作为综合评估的辅助依据。

1. 肿瘤分期：根据TNM分期系统，Ⅰ期乳腺癌为早期，5年OS率约95%，进展风险低；Ⅱ期为局部进展期，5年OS率约85%，部分患者可能出现腋窝淋巴结转移；Ⅲ期为局部晚期，5年OS率约70%，易发生区域淋巴结广泛转移或局部侵犯（如胸壁、皮肤）；Ⅳ期为晚期，5年OS率约20%，已发生远处转移，病情进展迅速。

2. 肿瘤分化程度：分为高分化（Ⅰ级）、中分化（Ⅱ级）与低分化（Ⅲ级）。高分化乳腺癌细胞形态接近正常乳腺上皮细胞，增殖缓慢，进展风险低；低分化乳腺癌细胞形态异常，增殖活跃，易发生侵袭与转移，5年复发率（约40%-50%）显著高于高分化患者。

来源：癌症放疗患者之舵