摘要：代谢性疾病[如糖尿病、肥胖症、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、高尿酸血症等]已成为严重影响人民健康和社会发展的重大慢性疾病。MAFLD是目前全球最常见的慢性肝病，发病率约为30%
2025年9月15-19日，第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）于奥地利维也纳盛大召开。中国原研创新药胰高血糖素（GCG）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽带着多项最新成果惊艳亮相，从机制视角印证了其在MAFLD、尿酸性肾病中的治疗潜力，成为本届大会不容错过的“中国亮点”。
闪耀EASD——玛仕度肽改善MAFLD和尿酸性肾病“机制新证”
玛仕度肽可能通过调控脂滴代谢以及能量代谢相关通路改善MAFLD
[3,4]。然而，其能否改善MAFLD尚不明确。会上，北京协和医院肖新华教授团队汇报的一项研究旨在探究玛仕度肽（IB1362）对肝细胞中 MAFLD 的作用及潜在机制[5]，以期为MAFLD 的治疗提供新思路。研究方法：研究在人肝癌细胞系（HepG2细胞）和小鼠肝细胞系（AML-12细胞）中，采用棕榈酸（PA）/油酸（OA）诱导建立MAFLD细胞模型。采用CCK8法检测细胞增殖情况。通过油红O染色法和甘油三酯（TG）测定对细胞内脂滴进行定性和定量检测。采用蛋白质组学技术和Western blotting技术探究其潜在分子机制[5]。研究结果：玛仕度肽（100 nM）可显著逆转 PA/OA 诱导的肝细胞脂质堆积[5]。蛋白质组学结果显示，PA/OA+100 nM玛仕度肽组较PA/OA组有725个差异表达蛋白；PA/OA组较溶剂组有239个差异表达蛋白。239个和725个差异表达蛋白中有201个存在重叠。通路富集分析显示，这些重叠蛋白主要参与脂滴代谢、线粒体基质及三羧酸循环（TCA循环）相关通路（图1）。其中，参与脂滴代谢通路的蛋白（如PLIN2和Ras相关蛋白Rab-18）在玛仕度肽处理后表达显著下调；而参与TCA循环的蛋白表达则显著上调[5]。图1.重叠蛋白富集的相关通路
研究结论：玛仕度肽可能通过调控脂滴代谢以及能量代谢相关通路，改善PA/OA诱导的MAFLD，这为其用于治疗MAFLD提供了重要的临床前机制依据。
玛仕度肽通过抑制ASK1磷酸化及SLC7A11-GPX4铁死亡轴改善尿酸性肾病
此前已有研究证实玛仕度肽可显著改善大鼠尿酸性肾病，但具体的作用机制尚未明确。会上，河南科技大学第一附属医院姜宏卫教授团队汇报的一项研究旨在进一步探究玛仕度肽改善尿酸性肾病的潜在机制[6]。
研究方法：80只雄性SD大鼠采用腺嘌呤和氧嗪酸钾诱导建立尿酸性肾病模型后进行18天的药物干预，评估一般状况、肾脏病理学指标、肾功能指标及氧化应激指标。采用转录组学、蛋白质组学及磷酸化蛋白质组学技术分析差异表达分析并做 GO/KEGG 分析。采用尿酸处理 HK-2 细胞以建立体外细胞损伤模型检测细胞活力、凋亡及氧化应激标志物，并通过RT-qPCR和Western blot验证关键基因/蛋白表达水平[6]。研究结果：玛仕度肽中剂量（0.05mg/kg）可显著降低大鼠血清尿酸（SUA）、血肌酐（CREA）及血尿素氮（BUN）水平，升高总超氧化物歧化酶（T-SOD）和GSH水平，改善肾组织病理、减轻纤维化、减少细胞凋亡[6]。蛋白质组学分析发现，差异表达分子富集于细胞凋亡、细胞外基质（ECM）、TGF-β及铁死亡相关通路，玛仕度肽可显著抑制ASK1的磷酸化[6]。此外，玛仕度肽可逆转尿酸诱导的HK-2细胞活力下降、凋亡增加及氧化应激指标的异常变化。肾脏组织及 HK-2 细胞中，玛仕度肽可上调GPX4、SLC7A11、FTH-1、FTL-1（P图2.肾脏组织（上）及HK-2细胞（下）中各组FTL-1、FTH-1、SLC7A11、GPX4、ASK1表达水平变化
研究结论：玛仕度肽可显著改善肾功能，减少细胞凋亡及氧化应激反应。研究还揭示了玛仕度肽改善尿酸性肾病的一种新机制：通过抑制ASK1磷酸化，并调控SLC7A11-GPX4信号轴有效抑制肾小管上皮细胞的铁死亡过程[6]。这些研究结果为尿酸性肾病的治疗提供了潜在策略。
肝脂质堆积可促进MAFLD发生发展。肝脂质堆积主要与四个途径有关：循环脂质的摄取、脂肪从头合成（DNL）、脂肪酸氧化（FAO）和极低密度脂蛋白（VLDL）中的脂质输出（图3）[7]。玛仕度肽在激活GLP-1受体的基础上，激活 GCG 受体（GCG 受体在肝脏高表达），可直接调节肝脏糖脂代谢（例如抑制肝脏脂肪生成，促进脂肪酸氧化等），减少肝脏脂肪含量，改善炎症和肝纤维化[8,9]。本届EASD相关研究提示，玛仕度肽可能通过调节肝细胞中与脂滴代谢相关的蛋白表达（如PLIN2），改善肝细胞中的脂质堆积。PLIN2作为脂滴表面具有调节脂代谢平衡作用的重要蛋白，可参与脂滴的合成和分解，发挥调节脂肪储存和释放的功能。例如PLIN2表达下调可阻碍脂肪的从头生成途径（SREBP-1c表达下调），抑制肝脏的脂质合成；降低肝脏对脂肪酸的摄取（抑制PPARγ和CD36的表达）[10]。未来将进一步探究PLIN2等蛋白与脂滴代谢通路之间的潜在关联，以更深入地阐明其潜在机制。改善尿酸性肾病
ASK1磷酸化以及铁死亡与肾病的病程发展密切相关。在肾病患者中，ASK1-JNK-p38信号通路被激活，可驱动肾小管上皮细胞、足细胞和系膜细胞的凋亡，引起肾脏炎症和纤维化[11]。研究表明，抑制ASK1活性能够通过减少细胞死亡、炎症和纤维化来维持肾功能[11]。铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡，GPX-4是抑制脂质过氧化和铁死亡的关键调控蛋白，GSH作为GPX-4的底物参与细胞内的抗氧化系统，是抑制铁死亡发生的关键因素[12]；细胞内GSH水平由System xC-控制，System xC-的主要功能亚基SLC7A11障碍可引起GSH和GPX-4水平下降，因此SLC7A11/GPX-4信号轴在调节铁死亡中扮演重要角色（图4）[12]。众多研究表明，抑制铁死亡对肾脏有保护作用[12]。本届EASD相关研究证实，玛仕度肽通过抑制ASK1磷酸化，并调控SLC7A11-GPX4信号轴有效抑制肾小管上皮细胞的铁死亡过程，为玛仕度肽在尿酸性肾病的作用提供了有力的机制依据。实力印证——GLORY-1研究：玛仕度肽具有“降低肝脏脂肪”、“降尿酸”等获益
目前，已有多项研究证实玛仕度肽在减少肝脏脂肪及降低尿酸水平方面的优势。其中，发表于国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的GLORY-1研究（玛仕度肽在中国超重或肥胖受试者中的III期临床研究）证实，玛仕度肽不仅具有卓越的减重疗效，还可显著降低肝脏脂肪、降低血尿酸水平[3]，为我国超重或肥胖及相关代谢疾病的管理提供了高质量的循证医学证据。
GLORY-1研究结果显示，在基线肝脏脂肪含量（LFC）≥10%的受试者中，玛仕度肽6mg治疗48周，通过磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定的LFC较基线平均降低80.2%（图5）[3]。在血尿酸水平变化方面，从基线到第48周，合并分析的玛仕度肽组与安慰剂组显示出显著差异（−36.70μMol/L vs. 7.91μmol/L，P[3]。
图5.第48周时各组LFC较基线的百分比变化（%）
结 语
综上，玛仕度肽EASD 2025上公布的两项最新研究是「中国创新药」在国际舞台的又一次实力亮相，也为玛仕度肽在MAFLD和尿酸性肾病中的应用提供了从实验室到临床的坚实转化依据。未来，随着机制探索的深化与临床数据的积累，这一药物有望成为代谢性疾病领域的重要“守护者”，推动全球代谢性疾病从“单一疾病治疗” 向“多器官协同保护”的精准化、综合化新阶段迈进。
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2025EASD现场采风
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来源：医脉通内分泌科