摘要：结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，同时也是癌症相关死亡的第二大主因。在中国，CRC的发病率位居所有恶性肿瘤中的第二位，死亡率排名第四，新发及死亡病例分别占全球的约30%和东亚地区的75%以上。尽管中国CRC的年龄

2024 年度盘点

作者：王永超 韩婷 林晓琳 肖秀英

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，同时也是癌症相关死亡的第二大主因。在中国，CRC的发病率位居所有恶性肿瘤中的第二位，死亡率排名第四，新发及死亡病例分别占全球的约30%和东亚地区的75%以上。尽管中国CRC的年龄标准化发病率在全球处于中等水平，其年龄标准化死亡率却显著偏高，疾病负担形势依然严峻。日益上升的发病率给社会经济带来了巨大压力，也凸显了探索和优化CRC治疗模式的重要性。

在2024年，CRC治疗领域取得了诸多创新性突破，尤其是在围手术期治疗以及转移性CRC的免疫与靶向治疗方面。为全面总结这一领域的最新进展，肿瘤瞭望消化时讯特别邀请上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科肖秀英教授团队撰写本综述，重点聚焦围手术期治疗的新方案，以及免疫疗法和基于KRAS与EGFR的靶向治疗的最新成果。

肖秀英 教授

肿瘤科科副主任(主持工作)，博士，主任医师，博士生导师，仁济医院神经内分泌肿瘤MDT召集人。擅长消化道肿瘤、肺癌、原发不明和多原发肿瘤等的化疗、靶向、免疫等内科综合诊治。目前担任中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专委会常委兼秘书长、中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专业委员会委员、中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会委员、上海市抗癌协会抗肿瘤药物安全管理专委会主任委员、上海健康生活促进会肿瘤科普与综合诊疗专委会主任委员、上海市医学会肿瘤专科分会委员兼秘书、胃肠学组副组长、上海市抗癌协会青年理事会副理事长、上海市肿瘤化疗质控中心专家委员会委员、上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委、上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专委会委员、上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员。

承担国家自然科学基金、上海市科委课题等多项，负责国际或国内多中心临床研究项目20多项，发表SCI论文40余篇，作为副主编著书2部，主编CACA指南1部、参编1部。

一

新模式、新方案助力围手术期

围手术期治疗领域见证了多项新方案的涌现，这些方案旨在通过术前和术后的治疗策略来提高手术成功率和患者的生存率。新方案的提出，不仅是基于对CRC生物学特性的深入理解，还得益于临床试验中获得的积极结果，为患者提供了更为精准和个性化的治疗选择。

01

新模式：TNT模式显优势

在2024年，新辅助放化疗有了新的模式挑战，一项化疗联合长程放疗全程新辅助治疗(Total neoadjuvant therapy，TNT)对比新辅助同步放化疗，治疗高复发风险局部晚期直肠癌的多中心、随机、开放标签Ⅲ期TNTCRT试验[1]，纳入了具有高危复发风险因素的直肠癌患者（高危复发因素主要包括T4或T3且伴肠壁外静脉侵犯），以及N2阳性或直肠系膜筋膜受累或侧方淋巴结增大的患者。研究结果显示，实验组的三年DFS率为76.8%，对照组为67.9%，表明TNT可以延长无病生存期。TNT组的病理完全缓解（pCR）率为27.51%，对照组为9.84%，两组的三年OS分别为89.8%和88.2%（图1），未观察到统计学差异。该研究证明了TNT模式在术前具有提高病理缓解率、延长DFS的重要作用。未来我们将进一步优化局部晚期直肠癌的新辅助治疗模式，对不同的患者根据危险因素等进行精准化个体化治疗，以改善患者的生存期和生活质量。

图1. TNTCRT试验三年的DFS、OS及MFS

02

新方案：单免、双免双重选择

2.1免疫单药

2024年ASCO公布了帕博利珠单抗新辅助治疗高危Ⅱ期或Ⅲ期dMMR/MSI-H CRC的多中心Ⅱ期临床研究结果[2]，该研究TMB中位突变数为42个突变/Mb（4-82），仅有1例低TMB（≤5），其他均为高TMB（≥20）。结果显示，32例患者中17例（53%）达到了pCR，可评价肿瘤pCR率为58%（19/33），均为高TMB（图2）。安全性方面，未出现3级以上免疫相关不良反应。该结果表明，帕博利珠单抗新辅助治疗在Ⅱ期或Ⅲ期TMB-H的高风险CRC（dMMR/MSI-H）患者中具有显著的疗效和良好的安全性。同时，2024年ASCO也公布了另一PD-1单抗——多塔利单抗，其新辅助治疗dMMR局晚期直肠癌的Ⅱ期临床研究结果[3]：在完成多塔利单抗治疗的42例患者中，所有患者均实现临床完全缓解（cCR），缓解持续时间超过2年。没有患者需要化疗、放疗或手术。这一研究虽样本量较少，但其优异的临床结果为dMMR/MSI-H这一类免疫优势人群实现避免外科手术、保留器官功能提供了新的可能。

图2. 患者TMB水平与pCR的关系

2.2 双免联合

NICHE-1研究既往数据显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于非转移性dMMR/MSI-H CRC患者病理缓解高达100%，pCR率达60%；但近一半患者处于疾病早期，且样本量有限，因此NICHE-2研究应运而生[4]，该研究是一项Ⅱ期研究，纳入非转移性、局晚期、既往未经治疗的dMMR结肠癌患者接受新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。在纳入疗效分析的111例患者中，109例（98%）观察到病理缓解，其中105例（95%）为主要病理缓解，75例（68%）为病理完全缓解。中位随访时间为36.6个月，3年DFS为100%[5]（图3）。NICHE-2研究对于局部晚期dMMR结直肠癌的高风险患者，手术前用1剂伊匹木单抗联合2剂纳武利尤单抗治疗，DFS达到惊人效果。而对于有强烈保肛意愿的dMMR/MSI-H直肠癌患者，新辅助双免治疗无疑也成为了新的治疗策略。

图3. NICHE-2研究的病理缓解率及3年DFS分析

同时，一项随机、开放标签的Ⅰb期研究评估了IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗新辅助治疗MSI-H/dMMR CRC患者的疗效[6]。研究显示，对于MSI-H型CRC的新辅助免疫治疗，双免仅通过两个疗程即达到了80%的pCR率，而单免pCR率未达50%，显示了双免在新辅助免疫治疗领域的显著优势。所有接受手术的患者均实现了R0切除。且两种治疗方案的安全性相当且可控。未来的治疗方向可能会倾向于在手术前采用双免疗法作为新辅助治疗方法，以提高患者的根治率。

除CTLA-4抗体外，多种免疫检查点相关抗体也在进行相关临床试验，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）是一种免疫检查点受体蛋白，通常在T细胞经过长期抗原刺激后表达，是T细胞衰竭的标志[7]。该抑制性受体与主要组织相容性复合物II类分子结合可下调T细胞的活性，同时增强调节性T细胞的抑制活性，因此LAG-3可作为潜在的治疗靶点。2024年ESMO报道了NICHE-3研究，即纳武利尤单抗联合relatlimab用于局部晚期（≥T3和/或N+）dMMR结肠癌的新辅助治疗的研究[8]。研究结果显示，59例患者中有57例（97%）达到了主要终点。具体为，92%的患者实现了主要病理缓解（MPR），68%的患者实现了pCR。在中位随访8个月时，所有患者均存活，98%的患者没有疾病复发。值得关注的是，在发生免疫不良反应的患者中，15例（25%）患者发生了需要长期激素替代的内分泌疾病，其中10例甲状腺功能减退（17%）和4例（7%）肾上腺功能不全，1例（2%）同时有甲状腺功能减退和肾上腺功能不全。该研究结果表明，纳武利尤单抗与relatlimab联合治疗在局部晚期dMMR CRC患者中可获得较高的病理缓解率。

NICHE系列研究一致显示无论PD-1单抗联合CTLA-4单抗还是LAG-3单抗，双免疫新辅助治疗用于dMMR结肠癌具有类似的显著疗效：病理学缓解率为97%~100%，pCR率为60%~68%。目前国内外指南推荐所有CRC患者确诊后无论分期，均应行dMMR检测，确定MMR状态是患者治疗策略制定和获益最大化的前提。

双免疫疗法整体毒性可控，但是纳武利尤单抗联合relatlimab方案中长期内分泌疾病比例较高，还需要大型研究确定方案的安全性。此外，双免疫新辅助治疗均达到60%以上的高pCR率，这为结肠癌中豁免手术策略的探索提供了临床依据。

2.3 免疫联合抗血管治疗

中山大学肿瘤防治中心报道了国际首个前瞻性研究PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合新辅助治疗dMMR/MSI-H结肠癌患者的临床试验——NEOCAP研究[9]。结果显示54%患者达到了cCR，61%患者达到了pCR。但在安全性方面，分别有25%及51%患者出现因AE导致的卡瑞利珠单抗及阿帕替尼的治疗中断（图4）。研究结果初步表明MSI-H/dMMR结肠癌患者在新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗取得cCR后实现器官保留具有可行性，有助于避免结肠癌患者术后并发症，提升生活质量。

图4. NEOCAP研究的临床反应与安全性分析

二

双免疗法：肠癌一线治疗的新曙光

在转移性CRC领域，免疫治疗的研究取得了显著进展。免疫疗法通过激活或增强患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，为晚期CRC患者带来了新的希望。对于MSI-H/dMMR的mCRC患者，Ⅲ期随机对照研究（Keynote 177）证实了帕博利珠单抗作为一线疗法的疗效。而2024年ASCO报道的CheckMate 8HW研究[10]则将双免治疗进一步推至前线，该研究纳入患有不可切除或转移的CRC且MSI-H/dMMR状态的患者。在中位随访时间达31.5个月时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组的PFS明显优于化疗（P

图5. CheckMate 8HW研究中纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗与化疗在MSI-H/dMMR不可切除或转移性结直肠癌患者中的PFS比较分析

然而，对于普遍比较关注的双免治疗是否优于单免治疗的问题，由于CheckMate 8HW研究的另一个共同终点——双免组对比单免组的全线PFS数据目前尚未公布，因此无法得出明确结论。从既往公布的Checkmate 142队列研究结果来看，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效优于纳武利尤单免治疗[11]。

从目前临床实践来看，部分患者从PD-1抑制剂单药治疗中能够获得良好缓解结果，但仍有部分无法从单免治疗中获益的患者。根据CheckMate 8HW研究，双免方案能够为这部分患者带来良好PFS获益，因此，临床需要对这部分患者通过生物标志物进行更加精准的筛选，以进一步明确单免与双免适宜人群。

精准新篇章：多药联合开启肠癌后线治疗新纪元

2024年ESMO报道了雷莫西尤单抗联合TAS-102（A组）对比TAS-102单药（B组）用于既往接受过多线治疗的mCRC患者的随机Ⅲ期IKF-AIO-RAMTAS研究结果[12]。研究结果发现OS未达到主要研究终点。但在PFS的数据上，A组2.37个月，B组为2.07个月(P=0.011)，具有统计学意义。联合用药组的DCR更高（图6）。有趣的是，女性患者和左侧肿瘤患者的OS在雷莫西尤单抗联合治疗后有所改善。虽然RAMTAS试验未达到ITT人群中OS的主要终点，然而，在TAS-102中加入雷莫西尤单抗选择性地改善了晚期难治性女性患者和左侧mCRC患者的生存期。这些发现支持对多线标准治疗失败的mCRC患者进行个体化治疗决策。

图6. 雷莫西尤单抗联合TAS-102（A组）对比TAS-102单药（B组）治疗mCRC患者的PFS、ORR和DCR结果

在精准治疗方面，针对KRAS G12C突变、HER2阳性等特定突变类型，已有一些精准靶向治疗的尝试，但当前研究数据主要集中于更新，尚未有显著的新进展。

CodeBreaK101 Ⅰb期研究旨在评估索托拉西布与帕尼单抗在化疗难治性KRAS G12C突变转移性CRC患者中的疗效和安全性[13]，结果显示在接受每日一次的索托拉西布960 mg+每两周一次的帕尼单抗6 mg/kg的联合治疗组中，ORR为30.0%，中位PFS为5.7个月，中位OS为15.2个月。随后在2024年ASCO会议上CodeBreaK 300研究更新OS数据[14]，结果显示，对于KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者，索托拉西布960 mg+帕尼单抗组以及索托拉西布240 mg+帕尼单抗组的中位PFS分别为5.6个月和3.9个月，相比之下，研究者选择组为2.2个月（图7）。因此，本研究结果提示索托拉西布联合帕尼单抗显示出有统计学意义的PFS提升，其中960 mg剂量组在未显著增加额外毒性作用的情况下，临床获益更加显著。索托拉西布联合帕尼单抗有望成为KRAS G12C突变的晚期CRC新的标准治疗方案。

图7. 2024年ASCO会议上CodeBreaK 300研究的更新OS数据

Nature Medicine公布了一项Divarasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变转移性CRC的Ⅰb期临床研究结果[15]：在未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，ORR为62.5%，中位缓解持续时间为6.9个月，中位PFS为8.1个月。作为探索性目标，研究还观察到与反应相关的KRAS G12C基因突变频率的下降，并在疾病进展时发现了可能与耐药性相关的获得性基因变异。因此研究探讨Divarasib与EGFR抑制剂联合使用有望为KRAS G12C阳性CRC患者提供新的治疗策略。

同时，其他KRAS G12C抑制剂包括Adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变转移性CRC患者的研究结果显示[16]：ORR达到34.0%，DCR为85.1%，中位缓解持续时间为5.8个月。中位PFS为6.9个月，中位OS为15.9个月。

对于人表皮生长因子阳性（HER2）的mCRC患者，手术切除肿瘤、化疗和放疗等治疗手段效果均不理想，因此需要对于靶向治疗的更深探索。MOUNTAINEER研究是一项全球多中心Ⅱ期研究[17]，旨在探索图卡替尼联合曲妥珠单抗用于标准化疗难治的HER2阳性RAS野生型mCRC患者的疗效和安全性。研究结果显示联合用药组mPFS为8.2个月，mOS为24.1个月。研究证明对于化疗难治性HER2扩增、RAS野生型mCRC患者，曲妥珠单抗联合图卡替尼的疗效显著且安全性可控，可显著改善此类患者的生存获益，扩展了临床中的标准治疗选择，有望开创HER2阳性mCRC的治疗新格局。

虽然免疫治疗的出现为MSI-H/dMMR患者带来生存改善，但对于占比更高（95%）的微卫星稳定/错配修复功能完整（MSS/pMMR）患者，则无法从免疫单药治疗中获益。CAPability-01 Ⅱ期研究以西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗的模式探索在mCRC患者三线及以上治疗中的疗效和安全性[18]，探索联合模式是否可带来进一步的表观免疫靶向协同增效作用。该研究证明，对于MSS/pMMR型mCRC患者，三药方案西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗进行三线及以上治疗，18周PFS率达64.0%，ORR达44.0%，中位PFS达7.3个月，被认为是MSS/pMMR晚期CRC患者极具前景的治疗选择。基于此，《2024 CSCO结直肠癌指南》鼓励MSS/pMMR晚期CRC患者参加涉及“组蛋白去乙化酶抑制剂+抗VEGF+PD-1抗体”联合方案的临床研究。

总结

2024年结直肠领域新辅助免疫治疗取得多项重要进展，主要集中于dMMR/MSI-H的患者采用单免或双免联合治疗可明显提高此类患者客观缓解率，甚至可达到去手术，保留器官的目的，但针对MSS患者的治疗的进展主要集中于靶向治疗的更优解，通过靶向药物联合治疗的方式克服单一靶向治疗效果不佳的困境。2024年CRC治疗领域的研究进展不仅丰富了我们对疾病机制的认识，也为患者提供了更多的治疗选择。随着这些新疗法的不断优化和应用，我们有理由相信，CRC患者的生存质量和预后将得到显著改善。

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科2004年成立，始终注重学科团队建设，聚焦临床、教学、科研三位一体的协同发展，目前已发展成为国家恶性肿瘤临床医学研究中心上海分中心、上海市教委肿瘤学重点学科、上海市重中之重临床肿瘤医学重点学科。位列2022年度市级医院各学科竞争力排名综合医院第一名。2023年中国医院科技量值，第七名。

临床特色：科室致力于实体肿瘤化疗、靶向、免疫、热疗、射频热消融、聚焦超声治疗、外周中心静脉置管等，实现肿瘤药物及微创综合治疗，已开展肿瘤营养联合门诊，联合医联体医院积级探索肿瘤患者营养治疗新方法。积极牵头60多项国际国内多中心临床研究、开展肿瘤新技术临床应用。牵头国内首批疑难肿瘤诊疗多学科协作诊疗平台，聚焦疑难肿瘤人群，开展规范化、个体化精准诊疗，为肿瘤患者提供全生命周期管理的诊疗服务。

科研特色：近年来，主要开展肿瘤免疫治疗机制、肿瘤干细胞、肿瘤微环境、肿瘤复发和转移发病机制和治疗的基础研究；开展肿瘤靶向治疗临床研究，包括抗肿瘤新药研究，细胞治疗、特医食品等；开展预测肿瘤复发、转移和评估疗效的肿瘤标志物的临床转化医学研究；此外，肿瘤相关的国家自然科学基金项目位居上海市综合医院第一，并发表多篇高水平研究论文，科室累计承担国家级课题32项，其中科技部重大专项2项，国家自然基金30项。

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来源：肿瘤瞭望消化时讯