黄河教授、张明明副教授：ZR2序贯CAR-T细胞疗法用于高危LBCL

摘要：第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示全球血液学领域的最

编者按：第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示全球血液学领域的最高学术水平。在本届大会上，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心黄河教授团队的一项口头报告展示了利妥昔单抗、来那度胺和泽布替尼序贯CAR-T细胞疗法用于高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗的初步疗效。《血液时讯》ASH东方谈栏目特邀浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心张明明副教授，为我们介绍这项口头报告的研究结果、临床影响、以及团队的下一步计划。

摘要号：91

英文标题：Rituximab, Lenalidomide, and Zanubrutinib(ZR2) with Sequential CAR-T Cell as First-Line Therapy for High-Risk Large B Cell Lymphoma

中文标题：利妥昔单抗、来那度胺和泽布替尼（ZR2）序贯CAR-T细胞疗法用于高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗

引言

CAR-T细胞疗法在难治或复发性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗方面已取得突破，但用于一线治疗的数据仍较为匮乏。ZUMA-12研究显示了CAR-T细胞治疗用于高危LBCL一线治疗的显著疗效。然而，部分患者，尤其是老年、脆弱（frail）患者，难以耐受在CAR-T细胞治疗前进行的化疗。在此，我们报告利妥昔单抗、来那度胺和泽布替尼（ZR2）序贯CAR-T细胞用于高危LBCL一线治疗的研究结果。

方法

我们针对新确诊的高危LBCL成年患者开展了一项单臂一线治疗试验。高危LBCL包括伴有MYC和BCL2及/或BCL6易位的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、非特指型高级别B细胞淋巴瘤，以及国际预后指数（IPI）评分≥3的非特指型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。患者接受两个周期的ZR2治疗（利妥昔单抗375 mg/m²，第1天静脉注射一次；来那度胺25 mg，第1-21天每天一次；泽布替尼160 mg，每天两次，每个周期为28天），疗效评估为完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者接受序贯的CD19CAR-T细胞疗法。主要终点为CAR-T细胞治疗后的完全缓解（CR）率。在此报告这项研究的初步结果。

结果

截至2024年6月31日，共纳入23例患者。中位年龄为68.5岁（年龄范围50-84岁）。23例患者均完成了2个周期的ZR2治疗，且耐受性良好。其中，18例患者接受了序贯的CD19CAR-T细胞疗法。在CAR-T细胞治疗期间，仅观察到5例1级细胞因子释放综合征（CRS），未观察到2级或更高级别的CRS以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。最常见的不良事件为血液学方面的不良反应，其被认为与清淋化疗相关，且在短时间内未经输血便得以恢复。在CD19 CAR-T细胞治疗后，18例患者中有17例（94.4%）达到完全缓解。1例在CAR-T细胞治疗后疾病稳定的患者接受了多线的挽救性化疗，最终也达到了CR。经过中位24个月的随访，有2例患者分别在CAR-T细胞治疗后6个月和16个月出现复发。这2例患者均接受了R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）化疗方案治疗，并再次达到CR。截至截止日期，所有接受CAR-T细胞治疗后的18例患者仍处于CR状态。总生存率为100%（OS），1年无进展生存率（PFS）为85.7%。

结论

ZR2序贯CAR-T细胞疗法使得新确诊的高危LBCL能够实现无化疗治疗。该疗法具有CR率高、长期生存率高以及毒性低的特点。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在您的研究中，这种序贯治疗方案的临床试验阶段性成果如何？除主要终点CAR-T细胞治疗后的完全缓解率（CR）以外，客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）等关键指标表现如何？对患者长期生存率和生活质量有何改善？

张明明教授：在这项针对高危LBCL的一线治疗研究中，我们采用了ZR2序贯CAR-T细胞疗法的策略，创新性地在CAR-T细胞治疗前采用两个疗程的靶向药物（ZR2）。我们共纳入23例患者，中位年龄达68.5岁，其中40%以上的患者为70岁以上的老年患者。初步结果显示，这种序贯治疗方案CR率达到了94.4%，OS为100%，1年PFS为85.7%，显示出良好的耐受性与安全性。

尤为值得一提的是，传统化疗常伴随脱发、恶心、呕吐、骨髓抑制等一系列严重不良反应，极大影响患者生活质量，而我们的方案实现了无化疗治疗，使得患者的生活质量得到了显著提升，这对于老年和脆弱患者尤为重要。

总体而言，ZR2序贯CAR-T细胞疗法用于高危LBCL一线治疗，不仅在疗效上取得了突破，还在安全性上展现了其独特的优势。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：与现有高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗方案相比，您认为这一序贯疗法的显著优势体现在哪里？基于当下研究结果着眼未来，团队后续计划是否会探索其他CAR-T细胞联合疗法或优化现有方案以进一步提高疗效或减少毒性？

张明明教授：在高危LBCL的治疗领域，目前的一线治疗方案CR率通常低于50%，尚未达到理想的疗效。而我们的治疗方案CR率达到了94.4%，显示出较传统治疗方案更高的疗效。尽管我们的研究样本量有限、还处于早期探索的阶段，但已经初步观察到了良好的疗效和安全性，这为我们未来在更广泛的患者群体中验证疗效和安全性提供了希望。相信以免疫治疗为基础的无化疗治疗方案，将越来越受到关注，吸引更多学者探索。

展望未来，我们的团队计划首先完成当前的研究，以获得疗效和安全性更有力的数据，进而继续着手开展多中心、头对头、对照研究，以在更大的样本量中进一步验证这种新疗法的有效性和安全性，以及其相对于现有一线治疗的先进性。

我们期待通过这些严谨的科学步骤，能够为高危大B细胞淋巴瘤患者提供更有效的治疗选择，并最终改善他们的生活质量。