ASH热时评丨刘兵城教授：以TFR为目标，CML-CP一线治疗进展

摘要：无治疗持续缓解（TFR）已成为慢性髓性白血病（CML）患者治疗的重要目标。早期更快更深分子学反应对后期深度分子学反应以及TFR达成具有重要意义。在12月7日至10日召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，部分关于慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）一线治

编者按：无治疗持续缓解（TFR）已成为慢性髓性白血病（CML）患者治疗的重要目标。早期更快更深分子学反应对后期深度分子学反应以及TFR达成具有重要意义。在12月7日至10日召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，部分关于慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）一线治疗的重磅研究迎来更新，其中包括备受关注的ASC4FIRST研究和TIPI研究。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）刘兵城教授，针对这两项研究进行精彩点评，以飨读者。

ASC4FIRST研究显示，在新诊断的慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）一线治疗中，Asciminib（ASC）相比研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂（IS TKI），展现良好的安全性和耐受性

Asciminib (ASC) Demonstrates Favorable Safety and Tolerability Compared with Each Investigator-Selected Tyrosine Kinase Inhibitor (IS TKI) in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) in the Pivotal Phase 3 ASC4FIRST Study(摘要号：475）

研究背景

采用一代TKI伊马替尼（IMA）、包括尼洛替尼（NIL）、达沙替尼（DAS）或博舒替尼（BOS）的二代TKI一线治疗中，大约1/3患者因疗效或安全性终止/转换治疗（Tx）。无治疗缓解是CML治疗的一个关键目标，但仅有30%～40%的接受IMA治疗患者和40%～50%的接受第二代（2G）TKI患者达到停药标准。临床亟需更优疗效、更低风险的一线药物。ASC是首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰基口袋(STAMP)的BCR::ABL1抑制剂。ASC4FIRST是一项在新诊断的CML-CP患者中比较ASC与现有一线TKI的随机化III期研究。48周数据显示，ASC相比研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂（IS TKI），展现出良好的安全性和耐受性。2024 ASH年会上公布了本研究的96周数据。

研究方法

根据随机化前研究者选择的TKI（IMA或2G TKI [NIL、DAS或BOS]）和ELTS预后分层，对新诊断的CML-CP成人患者1：1随机，接受ASC 80 mg每日一次或IS TKI标准剂量治疗。2个主要疗效终点为48周ASC vs. IS TKI和伊马替尼分层中ASC vs. IM主要分子学缓解（MMR）率，2个关键次要疗效终点为96周MMR率。次要安全终点为治疗开始至因不良事件（AE）停药的时间。

研究结果

201例随机至ASC组和204例随机至IS TKI（IMA/2G TKI）组的患者纳入疗效分析；200例接受ASC、99例接受IMA和102例接受2G TKI（NIL，n=49；DAS，n=42；BOS，n=11）的患者中进行安全性分析。截至2024.10.22，分别有81.6%、52%和68.6%的患者继续接受ASC、IMA和2G TKI治疗。两个主要疗效终点结果显示：第48周的MMR率ASC组优于IS TKI（67.7% vs. 49.0%）（差异18.9%；PPPP

不同年龄、性别、人种、ELTS分层、Framinghan10年心血管事件风险分层的亚组分析显示ASC组96周MMR率均获益。

第12周（BCR：：ABL1IS≤10%）和第24周（BCR：：ABL1IS≤1%）的最佳缓解率ASC组均高于IS TKI组（89.6% vs. 70.1%；88.6% vs. 63.7%）；IMA分层中ASC组同样高于IMA组（88.1% vs. 59.8%；88.1% vs. 52.9%）；2G TKI分层中ASC组同样具有优势（91.0% vs. 80.4%；89.0% vs. 74.5%）。

96周MR4及MR4.5反应率ASC组高于IS TKI组（48.8% vs. 27.5%；30.9% vs. 17.7%）；IMA分层中ASC 优势更为显著，ASC vs. IMA组分别为52.5% vs. 23.5%；35.6% vs. 11.8%；2G TKI分层中ASC vs. 2G TKI组分别为45% vs. 31.4%；26% vs. 23.5%。

ASC的安全性/耐受性优于IMA和2G TKI。≥3级AE的发生率ASC组为44.5%， IMA组为49.5%，2G TKI组为59.8%。导致停药或剂量调整的AE时间发生率ASC组低于IMA组及2G TKI组。导致停药的任何级别AE在ASC组为5.5%，IMA组为15%，NIL组为8.1%，DAS组为14.4%，BOS组为9.1%。

动脉梗塞性事件（AOE）发生情况：ASC组5例（2.5%），心绞痛、脑血管意外和外周动脉闭塞疾病各1例，冠状动脉硬化2例；2G TKI组4例，分别为椎动脉硬化、脑梗、心梗级心肌缺血各1例。

研究结论

ASC4FIRST研究96周数据显示，ASC组MMR及DMR均高于IS TKI，并且安全性及耐受性更佳，具有更好的获益-风险特征。再次支持ASC作为新诊断CML患者一线治疗选择。

刘兵城教授点评

TFR以及长期TKI治疗安全性依然是临床未满足的需求。本项随机对照研究显示在新诊断CML-CP患者中，ASC相比经典一线药物一代及二代TKI具有更优的疗效，表现为更高比例的早期分子学反应、主要分子学反应以及深度分子学反应，显示ASC具有增加TFR的潜力。同时ASC更低的血液学及非血液学毒性，更少的治疗中断和剂量调整，更少的治疗终止比例，显示更佳的安全性及耐受性。本研究96周数据显示ASC继续保持48周数据分析时的疗效及安全性优势，ASC可能会改变CML治疗模式，丰富CML一线治疗选择，进一步提高进入TFR患者比例。

泊那替尼诱导后伊马替尼维持（TIPI）在慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）一线治疗18个月随访数据

18-Months Follow-up of the Trial of Imatinib after Ponatinib Induction (TIPI) in the Front-Line Treatment of Chronic Phase (CP) Chronic Myeloid Leukemia (CML) Setting（摘要号：478）

研究背景

预防疾病进展和实现长期持续的深度分子学应答（DMR）并获得无治疗缓解（TFR）是目前CP-CML的主要治疗目标。既往泊那替尼对比伊马替尼一线治疗CP-CML的EPIC研究显示，泊那替尼治疗9个月内MMR及DMR率均优于伊马替尼。泊那替尼诱导后伊马替尼维持（TIPI）研究探讨了在新诊断的CP-CML患者中使用泊那替尼一线治疗6个月后更换伊马替尼维持治疗策略的安全性和疗效。2024 ASH年会上公布了TIPI研究治疗18个月随访数据。

研究方法

TIPI是一项开放标签的II期临床研究（NCT 04070443），入组新诊断的年龄≤65岁的成年CP-CML患者，均携带主要BCR：：ABL1转录本，无显著的基础心脑血管疾病（控制良好的高血压除外）。根据ELTS评分进行分层。主要终点是36个月时达到TFR标准的比率。两个次要终点是2种TKI治疗期间的分子学反应动力学及其安全性。患者接受泊那替尼30 mg QD治疗6个月后采用伊马替尼400 mg QD治疗，直至M60或达到TFR标准（MR 4.5≥2年）。中心实验室进行分子学评估，BCR：：ABL1转录本以国际量表（IS）的%表示。采用NGS进行BCR：：ABL1突变筛查。在意向治疗的基础上对结果进行分析。

研究结果

2019年11月至2022年10月期间入组了169例患者。中位年龄为48（18～65）岁，男性113例（67%）。15例（8.9%）患者存在额外的染色体异常（ACA）。84例（51.5%）患者有b2a2和99例（61%）b3a2转录本，部分患者同时携带两种转录本。ELTS分层显示67例（40%）低危，73例（44%）中危，27例（16%）高危，2例未知。167例可进行欧洲心脏病学会（ESC）评分患者中，158例（93%）10%。中位随访时间为18（2.8～46.1）个月。89%患者完成6个月泊那替尼治疗，中位泊那替尼治疗时间174（3～193）天，中位剂量30（16.5～35）mg/d。M6后接受伊马替尼治疗患者81.5%完成18个月随访，伊马替尼治疗中位时间为365（19～365）天，伊马替尼中位剂量为400（295～480）mg/天。M6、M9、M12和M18的无事件生存（事件定义包括：全因死亡、进展、与AE相关的治疗永久中止、退出研究）分别为92（87.5～95.95）%、88.7（84～94）%、87.5（83～93）%和86（82～92）%。

安全性评估

3～5级AE发生情况：泊那替尼治疗期间，109/135（81%）考虑与泊那替尼治疗相关，发生1例致死性AE；伊马替尼治疗期间，25/37（68%）考虑与伊马替尼相关。

心血管事件发生情况：6例（4.5%）3～5级心脏事件（含1例泊那替尼治疗期间猝死），17例（10%）血管事件，15例新诊断高血压，1例肺栓塞，1例颈动脉狭窄。伊马替尼治疗期间3例发生高血压。

疗效评估

泊那替尼治疗1个月CHR为93%，3月CCyR 为70.5%，EMR为97%，泊那替尼诱导结束后M6的MMR的累积发生率为44%，在后续伊马替尼治疗期间，M9、M12、M18的MMR累积发生率分别为59%、65%、70%；M6、M9、M12、M18的MR4累积发生率分别为23%、32%、33%及40%；MR4.5累积发生率分别为0.5%、6.5%、8.5%和13%。上述数据显示伊马替尼的巩固治疗不会显著降低使用泊那替尼获得的分子学反应。7例（8%）患者失去了泊那替尼治疗在M6获得的MMR，年轻患者中更常见[28（23～45.5）岁vs. 48（39～56）岁，P=0.048]。

共有3例患者死亡，1例死于M2.5时的猝死，2例死于M3和M8时的原始细胞危象，均死于同种异体SCT相关并发症。

3例患者检测到BCR：：ABL1突变，1例在M6急髓变出现E255K突变，2例在M18检测到M244V突变。

研究结论

泊那替尼诱导期间获得的多数分子学反应在伊马替尼维持治疗后持续，并于6月后持续改善，M18时MMR和DMR的发生率较高，高于文献中报告的2代TKI一线治疗的数据。本研究中M18时高MMR和DMR是否转化为TFR获益尚待确定。伊马替尼治疗期间SAE显著减少，并无血管阻塞性事件发生。

刘兵城教授点评

TFR逐步成为部分CML-CP患者治疗目标。早期更快更深分子学反应对后期深度分子学反应以及TFR达成具有重要意义。3代TKI泊那替尼相比1代2代TKI对BCR：：ABL1具有更强的抑制作用，并且克服多种1代、2代TKI耐药突变。对比45 mg qd泊那替尼和400 mg qd伊马替尼一线治疗CML-CP患者EPIC研究中（因泊那替尼心血管毒性问题，在中位治疗5个月左右被FDA提前终止），该研究数据显示3～9个月内泊那替尼相比伊马替尼短期内获得更高比例MMR及DMR。TIPI研究中泊那替尼初始6个月诱导后伊马替尼维持治疗，显著降低SAE发生，并且伊马替尼治疗期间除了3例高血压无梗塞性血管事件发生，伊马替尼巩固治疗后18个月获得较高的MMR和DMR。泊那替尼早期诱导以及伊马替尼序贯维持的一线治疗策略，期待在降低SAE同时使更多患者达到TFR标准，并且提高TFR成功率。