摘要：尽管近年来随着创新药物的出现，多发性骨髓瘤（MM)患者的生存得到了极大改善，但部分高危患者，特别是新诊断MM（NDMM）伴肾功能不全患者的预后仍不容乐观。在2024年12月7～10日召开的美国血液学会（ASH）年会上，北京朝阳医院血液科高文教授报告的一项研究，

编者按：尽管近年来随着创新药物的出现，多发性骨髓瘤（MM)患者的生存得到了极大改善，但部分高危患者，特别是新诊断MM（NDMM）伴肾功能不全患者的预后仍不容乐观。在2024年12月7～10日召开的美国血液学会（ASH）年会上，北京朝阳医院血液科高文教授报告的一项研究，探讨了SPVD四药联合方案一线治疗NDMM伴肾功能损害患者的结果，为破解这一难题提供了创新且富有前景的解决方案。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀高文教授深度解析该研究，并分享其对临床实践的重要意义。

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《肿瘤瞭望-血液时讯》：在本次大会上，您报告了SPVD四药联合方案作为NDMM伴肾功能损害患者一线治疗的II期研究结果（摘要号：1978）。可否请您介绍下开展该研究的背景和主要发现？

高文教授：最近几年，MM领域涌现出了众多新药，极大地改善了患者的生存。对于适合移植的MM患者，新药加移植可使其中位生存期超过10年；对于不适合移植的患者，新药也可使其疗效得到显著提升。但尽管如此，仍有一些高危亚组患者，特别是NDMM伴肾功能不全患者的预后仍不容乐观。

既往由我们医院联合北京大学第一医院（北大医院）、解放军总医院（301医院）开展的一项回顾性研究，入组了300余例患者，这些患者均接受了新药治疗，其中还有60多例接受了移植，但患者的总生存期（OS)仅为3～4年，透析依赖患者的OS也仅为2年左右，因此NDMM伴肾功能不全患者还存在着巨大的未被满足的治疗需求。

在此背景下，我们进行了一系列的研究。首先，我们探讨了硼替佐米（V）联合泊马度胺（P）、地塞米松（D）对NDMM伴肾功能不全患者的疗效，结果发现该联合方案可使肾脏总体缓解率达78%，目前该研究已发表在《Blood Advances》上。尽管该研究取得不错的疗效，但仍有20%患者未达到肾脏缓解。肾脏缓解不仅是一个大器官功能的缓解，而且对OS的影响非常大。实现肾脏缓解的患者预后较好、OS较长，但未实现肾脏缓解的患者OS则较差。

为此，我们开展了第二项研究，即在VPD基础上加塞利尼索（S)。S是一种输出蛋白1（XPO1抑制剂，在早期的STORM研究中，针对极为难治的患者，包括三药耐药的患者，SD治疗ORR达30%以上，无进展生存期（PFS）为3～4个月，基于此该药物获批用于MM的治疗。之后进行的BOSTON研究也证实，SVD较VD治疗患者的生存期更好。此外，在进一步的分析中，针对肾功能不全患者，其也具有同样的趋势，即SVD的疗效优于VD。S不从肾脏代谢，而主要是从肝脏代谢。因此，在其上市后，我们开展了这项SVPD的研究，该研究结果在去年ASH上就进行了壁报展示，在今年ASH上再次获得了壁报展示的机会。

在今年的研究中我们共入组了50多例患者，对完成1个治疗周期的患者（49例患者数据）进行分析，结果显示肾脏ORR达80%以上，最佳肾脏ORR接近90%，主要肾脏缓解超过了50%，取得了相当不错的疗效。关于S引发的毒性问题，自其上市以来便广受关注。无论是其血液学毒性还是非血液学毒性，都非常值得关注。在研究中，我们采用了小剂量（40 mg/周）S治疗，这种剂量加上较好的支持治疗，患者总体耐受性还是非常不错。当然，也有部分患者出现了恶心、呕吐等不良反应，这些主要集中在前2个治疗周期，之后大多数患者都能够较好地耐受该方案。未来，我们希望在真实世界研究中进一步去验证其疗效和安全性，这也是我们下一步非常想做的事情。

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《肿瘤瞭望-血液时讯》：针对研究中提到的可能出现的严重肝功能损害等高风险事件，有哪些具体的监测和应对措施？这些措施是否有效降低了不良事件的发生率和严重程度？

高文教授：在研究最开始入组的几例患者中出现了肝功能损害，实际上在我们中心还发生了1例在治疗后出现死亡的患者，当时这例患者的一般状况相对是比较差的，他是一位透析依赖的患者，既往没有乙肝和肝功能损害。在其他几个中心出现了几例肝功能损害的患者。自S上市后，针对其与其他很多药物都做联合治疗研究，如SKD、SDD、SPD等，但实际上并未发现配伍禁忌。因此，我们考虑可能与这些药物都是主要从肝脏代谢，导致肝脏负担增加有关。

但是，在后续入组的患者中并未出现这种肝功能损害或严重肝功能损害的情况，因此我们认为这可能是一个偶然的事件，不过未来我们会进一步关注这一现象，同时也会提醒研究者，对有肝功能损害和乙肝特别是拷贝数比较高的患者不建议入组，以进一步保护患者的安全性。

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《肿瘤瞭望-血液时讯》：基于本研究结果，您对SPVD方案未来的临床应用有何展望？是否有后续研究，以进一步验证该方案的有效性、安全性和适用性？

高文教授：这是一个非常好的问题。从入组患者的情况来看，骨髓瘤伴肾功能损害实际上意味着患者的肿瘤负荷非常高，并且具有非常不利的预后。我们开展的这两项研究VPD和SVPD入组的都是非常高危的患者，包括相当比例的双打击、三打击患者，以及髓外病变、外周血浆细胞的问题，可以说代表了肿瘤负荷极高、极为难治的MM患者群体。

针对这部分患者群体的治疗，正在从三药联合方案向四药联合方案过渡，无论是新诊断适合或不适合移植还是标危、高危患者，目前认为均可以从四药联合方案中获益。但考虑到实际情况和患者的可支付能力，临床上四药联合方案往往用于特别高危的患者。针对这些患者，常规治疗方案的效果往往较差，因此迫切需要开发创新的治疗策略。其中，四药联合疗法作为一种潜在的解决方案，极具深入探索的价值。展望未来，对于高危患者，尤其是合并肾功能受损的患者，我认为SPVD方案是一个值得考虑与尝试的治疗选项。

高文 教授

北京朝阳医院

血液科副主任，主任医师，副教授，硕士生导师。

目前担任亚洲骨髓瘤网委员、中国医药教育协会血液专员会常委兼秘书长、中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员、CSCO多发性骨髓瘤专家委员会委员、中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会血液科专业组常委、中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会委员，中国抗癌协会转化委员会委员、北京医师协会血液内科专科医师分会委员，北京医学会血液分会委员兼青委会副主任委员等其他学术任职。同时担任中华血液杂志通讯编委。

目前主要研究方向为多发性骨髓瘤的发病机制、新药临床试验及预后临床研究等。擅长应用包括干细胞移植、常规放化疗以及包括免疫治疗等多种疗法在内的综合疗疗法治疗骨髓瘤、淀粉样变性、巨球蛋白血症、浆细胞瘤、浆细胞白血病、淋巴瘤、白血病等其他血液系统疾病。作为课题负责人承担国家自然科学基金、北京市自然科学金、北京市医管局扬帆计划基金。作为PI承担CDE批准临床试验5项，IIT研究10余项。

来源：肿瘤瞭望