2024 ESMO ASIA｜曲秀娟教授：多项临床研究推动HER2阳性晚期胃癌治疗实现新突破

摘要：2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于当地时间12月6日至8日在新加坡隆重举行。此次年会汇聚了全球肿瘤领域的顶尖专家，共同分享最新的临床研究和治疗进展。自TOGA研究

HER2阳性晚期胃癌患者新希望

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于当地时间12月6日至8日在新加坡隆重举行。此次年会汇聚了全球肿瘤领域的顶尖专家，共同分享最新的临床研究和治疗进展。自TOGA研究[1]获得阳性结果以来，曲妥珠单抗已然成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗药物，围绕HER2阳性晚期胃癌相关治疗用药的研究也成为近年来学术界的关注热点。在本次ESMO ASIA大会上，多项关于HER2阳性晚期胃癌的临床研究公布了分析结果，有望为更多晚期胃癌患者带来切实的生存获益。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授对2024 ESMO ASIA上公布的相关研究数据进行深度解读，并探讨HER2阳性晚期胃癌治疗的新进展。

继往开来，一线治疗“百花齐放”

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区高发。中国年发病例及死亡病例数分别占据全球胃癌患者总数的43.9%和48.6%[2]，疾病负担沉重。多数胃癌患者确诊时已为晚期，预后较差。随着分子生物学的蓬勃发展，晚期胃癌患者的生存获益得到一定改善，大约20%的晚期胃癌为HER2过表达或扩增[3]。自2010年ToGA研究后，曲妥珠单抗成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗，KEYNOTE-811则在此基础上证明了曲妥珠单抗联合免疫治疗（帕博利珠单抗）可使患者进一步获益。在2024 ESMO ASIA上，KEYNOTE-811[4]公布了最终总生存期（OS）数据。结果显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的OS显著改善［中位数20.0个月 vs 16.8个月；HR 0.80；95% CI，0.67-0.94；p=0.0040（小于预先设定的界值0.0201）］。对于PD-L1 CPS≥1的患者，中位OS为20.1个月 vs 15.7个月（HR 0.79；95% CI，0.66-0.95）。同时，在本次大会上，一项纳入38名患者、利用伊尼妥单抗联合SOX一线治疗HER2阳性晚期胃癌[5]的临床研究显示，其疗效与曲妥珠单抗联合SOX方案相当（OS 15.3个月 vs 14.3个月；ORR 50% vs 42%），无进展生存期（PFS）获益更多（8.5个月 vs 7.3个月，p=0.046），且安全性良好（≥ 3级AEs = 56% vs 47%）。DESTINY-Gastric03（DG03）是一项德曲妥珠单抗（T-DXd）单药及联合治疗HER2阳性晚期/转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的探索性研究。其Part 2评估了T-DXd单药或联合氟尿嘧啶和/或帕博利珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效，并显示出具有前景的抗肿瘤活性。在2024 ESMO ASIA大会上，DG03公布了其Part 4研究方案，旨在评估T-DXd与Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）和氟尿嘧啶联合使用作为一线治疗方案对HER2阳性和HER2低表达的晚期胃癌患者[6]的疗效，期待未来数据批露，可以改变晚期一线HER2阳性胃癌患者治疗格局。

逆势而上，三线治疗结果迎来新突破

由于胃癌HER2状态存在时空异质性，长期使用曲妥珠单抗会导致继发性耐药。后续治疗方案如何选择，这已成为晚期胃癌治疗过程中的重大挑战。DESTINY-Gastric01（DG01）研究[7]是一项在日韩进行的多中心、随机、开放性Ⅱ期研究，其研究成果首次证明了T-DXd能为HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上患者，带来突破1年中位OS和51% 客观缓解率（ORR）的临床获益，是迄今为止在胃癌三线治疗中获得最长OS获益和最高效的单药疗法。基于DG01研究结果，T-DXd在日韩等国家和地区相继获批上市，并于今年8月于中国获批胃癌适应症，为晚期胃癌后线的治疗增加重要的新选择。DESTINY-Gastric06（DG06）作为DG01在中国的桥接注册试验，在本次大会上公布了最终分析结果，进一步验证了T-DXd在中国人群中的疗效和安全性[8]。

DG06研究是一项开放标签、单臂、多中心研究，纳入了既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者（图1）。从基线特征上看，DG06研究入组患者中，IHC 3+患者比例为72.6%，既往中位治疗线数为2，约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）、吡咯替尼（2.7%）]。与DG01研究相比，DG06研究基线特征相对更差，包括ECOG PS 1分的患者比例更高（63.0% vs 50.4%），以及更多患有胃食管交界癌的患者（30.1% vs 13.6%）。此外，DG06入组患者的肿瘤负荷更大（可测量肿瘤直径 ≥ 5cm的患者比例为60.3% vs 44.8%）。尽管如此，DG-06研究仍取得了与DG01研究一致的临床获益。

图1. DG06研究设计

①PFS和OS

根据ICR确认的数据，T-DXd组中位PFS为5.7个月，再次证实了T-DXd强大的控制肿瘤进展的能力。DG06研究最终数据显示，在删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，敏感性分析的中位OS达12.4个月。与DESTINY-Gastric 01研究的疗效一致，OS均突破了1年大关。

图2. OS生存曲线和敏感性分析

② ORR，缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）

ICR确认的ORR为28.8%，HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，INV确认的ORR为37.0%。证明其在后线患者群体中的显著疗效。T-DXd组DoR为6.7个月，说明其在患者中维持有效治疗效果的时间较长。在此前公布的研究数据中，INV确认的DCR为79.5%，意味着近八成的患者在接受T-DXd治疗后病情得到控制对于后线胃癌患者来说至关重要。

③ 安全性

安全性方面，未发现新的安全性信号。最常见（≥20%）药物相关3级及以上不良事件主要为为中性粒细胞计数降低（25.3%）、贫血（24.2%）、血小板计数降低（20%）。与COVID-19相关的不良事件发生率为25.3%。仅3例（3.2%）患者发生间质性肺病/肺炎（2例1级、1例2级）。同时研究中并未发现T-DXd引发的致死性肺损伤。