2024年度盘点 | 秦叔逵教授：砥砺奋进，笃行不怠，多项研究续写肝癌诊疗新篇章

摘要：原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，主要是肝细胞癌（HCC）。新的统计数据，2022年全球肝癌新发病例86.5万例，死亡病例75.8万例，是全球第6位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因

前言

原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，主要是肝细胞癌（HCC）。新的统计数据，2022年全球肝癌新发病例86.5万例，死亡病例75.8万例，是全球第6位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因1；中国肝癌发病人数为36.8万，占到全球的42.5%，死亡31.7万，占到全球的41.8%。目前我国肝癌整体5年生存率仅有14.1%，较过去的12.1%略有改善，但是远远不及乳腺癌、肺癌，有较大的提升空间2-4。迄今为止，肝癌尚未找到明确的驱动基因和公认的分子分型，以评估预后指导诊疗。因此，肝癌的治疗仍然存在着巨大的未满足的临床需求，迫切需要改变突破。近年来，随着靶向药物、含奥沙利铂化疗和免疫检查点抑制剂等问世及推广，治疗模式日益趋向多样化，肝癌患者的治疗效果和生存获益有了显著进步。中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授是国际著名的临床肿瘤学专家，领衔主导了肝癌治疗领域的许多项大型创新性的III期临床试验，享誉国内外。值此岁末之际，医脉通特邀秦叔逵教授回顾分享过去的2024年度肝癌治疗领域的重要研究进展，简要点评，以飨读者。

- 秦叔逵教授-

中国药科大学附属南京天印山医院首席专家，主任医师

中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

长期从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家

亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事

国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主任委员

晚期HCC系统治疗方案层出不穷、百花齐放，众多研究进展可圈可点

众所周知，抗肿瘤系统治疗（Systemic Therapy）在中晚期肝癌的治疗过程中发挥着重要的作用。近年来，HCC系统治疗领域取得了一系列显著的进展，新型分子靶向药物和免疫治疗药物的陆续问世，推广应用，大大提高了临床疗效，延长了患者生存，也改变了HCC的治疗策略、格局和结局。

晚期HCC一线治疗

CheckMate 9DW研究是一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、全球多中心的III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y方案）对比研究者选择的仑伐替尼/索拉非尼单药在未接受过系统治疗的晚期HCC患者中的疗效和安全性5。秦叔逵教授担任该研究的全球科学委员会（SC）成员和中国主要研究者（leading PI），我国有27家肿瘤中心积极参与并且做出了重要贡献。在2024年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，协助组首次公布了该研究的中期分析数据。在主要终点方面，O+Y相较对照组显著改善了患者的中位生存期（mOS 23.7 vs. 20.6月，HR 0.79，P=0.018），2年OS率49% vs. 39%（图1）；同时安全性可控。12月欧洲肿瘤内科会议-亚洲论坛会（ESMO Asia）上进一步公布了亚洲人群的亚组数据，在亚洲中，O+Y组mOS长达34.0个月，而对照组为22.5个月，而2年OS率分别为54%和47%6。至此，O+Y方案得到了全球人群和亚洲人群的双重验证，有望为晚期HCC患者提供新的治疗选择。

图1 CheckMate 9DW研究OS结果

HIMALAYA研究是首个获得阳性结果的双免联合一线治疗不可切除HCC的国际III期研究，秦叔逵教授是该研究的中国主要研究者，2024年9月的CSCO和ESMO年会上，协作组进一步公布了其长期随访结果7。度伐利尤单抗+曲美木单抗（Tremelimumab）的STRIDE方案组的5年OS率达到19.6%，而索拉非尼组仅9.4%（HR为0.76；95% CI，0.65-0.89）（图2）；同时，STRIDE组的治疗相关严重不良事件（SAE）发生率与先前报告一致。此外，HIMALAYA研究的亚组分析结果发表于《Journal of Hepatology》上，中国亚组中，STRIDE组的ORR（33.9%）也显著高于亚洲亚组（28.2%）和全球人群（20.1%）8。HIMALAYA研究作为不可切除HCC双免治疗的里程碑研究，影响广泛，其最新的5年随访结果为全球和亚洲肝癌提供了新的长期生存数据及标准，也为肝癌患者的治疗及类似研究提供了重要的循证医学依据。HCC的治疗，过去总是以天数以及月份为计，今天终于到了谈论5年生存率的重要节点！

图2 HIMALAYA研究5年OS结果

CARES-310研究是由秦叔逵教授作为全球主要研究者，牵头的一项前瞻性、随机、平行、对照开放标签的国际多中心的III期临床研究9，观察评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC患者的有效性和安全性。该研究也是首个免疫检查点抑制剂治疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗晚期HCC获得无进展生存期（PFS）和OS双主要终点阳性的关键性III期临床研究。2022年ESMO年会上，秦叔逵曾进行口头报告，首次公布了CARES-310研究的中期分析数据；2023年8月该研究主论文发表于《The Lancet（柳叶刀）》杂志主刊上，获得了国际学术界的高度关注和认可。2024年ASCO年会上，协作组进一步公布了该研究的最终分析结果数据，“双艾”联合组的mOS为23.8个月，而索拉非尼组仅为15.2个月；（HR=0.64，单侧P＜0.0001）；同时，2年OS率分别为49.0%和32.6%，3年OS率分别为37.7%和24.8%（图3），即超过一半的受试者生存期可以长达2年或以上。亚组分析显示，亚洲或非亚洲人群、不同甲胎蛋白（FAFP）水平、BCLC B期或C期、有无肝外转移或大血管侵犯和既往局部治疗情况等不同的关键亚组人群，均可从“双艾”方案治疗中获得显著的生存利益。“双艾”组合治疗后的长生存数据（mOS）是迄今全球所有晚期肝癌大型临床试验中最长的，可以媲美于肺癌、乳腺癌的预后及其治疗后生存获益，这无疑是晚期肝癌治疗领域的重大进步，竖起了新的希望标杆。

图3 CARES-310研究OS结果

10。与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可以显著延长受试者的mPFS和mOS，两组mPFS分别为5.8和4.0个月（HR=0.69，95% CI：0.525-0.913；P=0.0086)；两组mOS分别为20.0和14.5个月（HR=0.76，95% CI：0.579-0.987；P=0.0394）；同时，特别是联合组的安全性、耐受性以及依从性良好。作为亚太区晚期HCC靶免联合一线治疗HCC的III期注册临床试验，HEPATORCH研究获得业界的高度评价，其阳性结果充分支持特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗后续获批新的适应证，可望成为晚期HCC一线治疗的优选方案。另外，SCT-I10A-C301研究是一项随机、开放标签、国内多中心的Ⅲ期研究，旨在评估SCT-I10A（PD-1抑制剂）联合SCT510（贝伐珠单抗类似物）一线治疗晚期HCC的疗效和安全性11。2024 ASCO年会上，作者摘要公布了研究数据。结果显示，中位随访时间为19.7个月时，联合组mOS为22.1个月，优于索拉非尼对照组的14.2个月（HR=0.60，95% CI：0.44~0.81，P=0.0008）; 同时，联合组的mPFS（7.1个月，HR=0.50，95% CI：0.38~0.65，P12，其研究结果在2024 ESMO年会上公布，也达到了预设的主要终点。在意向治疗（ITT）人群中，安罗替尼联合派安普利单抗组的mPFS为6.9个月，而索拉非尼组仅为2.8个月（HR=0.53，96%CI：0.41-0.68，PP=0.0012）（图4）。研究结果进一步夯实了靶免联合策略的循证医学证据，晚期HCC患者有望迎来更多靶免联合治疗方案。

先前已有同类的国际国内大型Ⅲ期临床研究IMbrave150和ORIENT-32，均达到了预设的主要终点PFS和OS而获得了成功，结果数据已经公布，主论文也已发表，而上述三项研究结果及其数据再次重复和证实了PD-1/PD-L1单抗联合贝伐珠单抗或生物类似药治疗肝癌的有效性及安全性，因此，未来国内晚期肝癌患者可能会增加具有同样作用机制的不同治疗选择。

图4 APOLLO研究OS结果

13，旨在评估艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）联合贝伐珠单抗和/或化疗在晚期HCC一线治疗中的疗效和安全性。该研究在II期阶段取得了预期结果，因此被2024 ESMO年会选为突破性进展优选论文（LBA Proffered paper），并且进行了大会口头报告。该研究设计颇具亮点，第一，药物创新，艾帕洛利托沃瑞利单抗是一种新型双功能抗体，由靶向人PD-1的重组人源化IgG4单抗与靶向人CTLA-4的重组人源化IgG1单抗有机组成，以预定比例在同一细胞株中同时表达，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。第二，设计创新，采用适应性设计（adaptive design），综合不同的设计方式，结合药物和疾病特点，在II期阶段按照1:1:1:1比例随机分为4个组别，析因为主，主要终点选择ORR和安全性；在III期阶段，将根据II期研究结果数据并且结合多个因素决策，主要终点改为OS。第三，方案创新，既往同类研究的治疗方案没有联合化疗，而本研究首次探索了艾托组合抗体+化疗+贝伐珠单抗的三联组合创新方案（图5），充分利用了现有的治疗策略和药物，且化疗药物选择了第三代铂类奥沙利铂，与免疫药物协同增效。另外，在对照组的设置上打破惯例，首次采用已经获得批准上市的靶免联合方案，充分体现了申办方和研究者的信心和勇气。

图5 DUBHE-H-308研究艾托组合抗体+贝伐珠单抗+化疗方案的作用机制

DUBHE-H-308研究的II期阶段结果显示，艾托组合抗体+化疗+贝伐珠单抗组、艾托组合抗体+贝伐珠单抗组以及艾托组合抗体+化疗组的ORR分别为35.5%、36.7%和36.7%，明显高于对照组的20.7%；疾病控制率（DCR）分别为87.1%、80.0%和86.7%，同样高于对照组的72.4%（图6）。艾帕洛利托沃瑞利单抗+化疗+贝伐珠单抗组的吗PFS尚未达到，其余三组的中位PFS分别为8.1个月、7.0个月和5.9个月（图7）。此外，该联合方案耐受性良好。期待在刚刚启动的Ⅲ期阶段试验顺利，充分确证该方案的疗效和安全性，为晚期HCC患者提供一种全新的治疗选择和带来更大的生存获益，开启晚期HCC免疫联合治疗的新篇章。